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反义寡核苷酸
核酸有两种形式：脱氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA)。RNA 的结构多种多样，可分为信使 RNA（mRNA，编码蛋白质）、非编码 RNA、转移 RNA (tRNA)、核糖体 RNA (rRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA) – DNA 是一种更稳定的分子 [1]。DNA 中的遗传信息编码为 RNA，即转录，然后翻译成蛋白质。由于蛋白质的作用机制和化学特性，大多数现有药物（如小分子和抗体）主要针对蛋白质。近年来，可结合信使 RNA (mRNA) 的化合物的使用引起了越来越多的兴趣，因为抑制蛋白质表达有助于控制炎症和肿瘤疾病的病程。该领域的两种主要治疗方法是抑制 mRNA 翻译的反义寡核苷酸 (ASO) 和通过 RNA 干扰 (RNAi) 途径发挥作用的寡核苷酸 [2]。
alpha-bicyclo-DNA骨架反义寡核苷酸
主链修饰的进步正在推动具有增强的生物稳定性和耐受性谱的核酸治疗剂的发展。我们已经开发了一种基于α异源主链糖的新型7'，5'-α-BC-DNA（ABCDNA）支架，并先前证明了寡核苷酸含有这种修饰的寡核苷酸，该修饰显示了成功的靶向外显子鞋鞋。在这里，我们显示了含有AbcDNA核苷酸的Gapmer反义寡核苷酸（ASOS）的第一个生物物理和体内基因敲低功效的初步结果，而不是使用完善的2'MoE修饰碱基。
传染病的反义疗法
摘要：传染病，尤其是由结核分枝杆菌引起的结核病 (TB)，对全球健康构成了重大挑战，2021 年报告的死亡人数为 160 万人，是单一传染源导致的最致命疾病。耐药性传染病的增加增加了寻找有效和安全的干预疗法的紧迫性。反义疗法使用反义寡核苷酸 (ASO)，它们是与其 mRNA 靶标互补的短的、化学修饰的单链脱氧核糖核苷酸分子。由于其设计的靶标特异性和在 mRNA 水平上抑制致病基因，反义疗法作为一种潜在的治疗方法引起了人们的兴趣。这种类型的疗法目前用于多种疾病，例如癌症和遗传疾病。目前，关于使用 ASO 治疗传染病的研究有限，但正在稳步增加。本综述探讨了 FDA 批准和临床前测试的 ASO 作为传染病治疗的可持续性，以及 ASO 对化学修饰的适应性，从而减少副作用并改善药物输送；从而强调了 ASO 在治疗传染病方面的潜在治疗用途。
反义寡核苷酸疗法的机遇与挑战
4 年（表 1）。这种治疗方法使用由化学修饰核苷酸合成的小片段修饰 DNA 或 RNA。11,12 它们通过沃森-克里克碱基配对以序列特异性方式靶向 RNA，并可诱导靶向蛋白质敲低或蛋白质修复。与化学化合物相比，反义寡核苷酸疗法具有前所未有的特异性，例如，它们提供了靶向特定转录异构体或密切相关蛋白质家族中的特定成员的可能性。由于它们在基因水平上进行干预，因此它们为遗传疾病提供了治疗选择。在这篇综述中，我们将对治疗性 AON 进行高水平概述，包括赋予它们类药物特性所需的修改、递送和安全注意事项，并提供目前批准的反义寡核苷酸的例子。最后，我们将概述如何探索这些模式来治疗遗传性代谢疾病。
SPL84吸入反义寡核苷酸的输送特性
近年来，RNA 相关治疗的治疗潜力取得了巨大进步，特别是反义寡核苷酸 (ASO) 药物，导致 ASO 监管批准数量增加。在这项研究中，我们重点关注 SPL84，这是一种吸入式 ASO 药物，用于治疗肺部疾病囊性纤维化 (CF)。由于存在各种生物、物理、化学和结构障碍，肺部药物输送具有挑战性，尤其是在以细胞核为目标时。SPL84 在肺部的有效分布、细胞和细胞核的渗透以及稳定性是影响临床药物疗效的关键参数。在这项研究中，我们展示了 SPL84 在小鼠和猴子肺部的正确分布以及细胞和细胞核渗透。体内和体外研究证实了我们的吸入式 ASO 药物通过 CF 患者来源的粘液和肺溶酶体提取物的稳定性和流动性。我们的研究结果得到了有希望的临床前药理作用的支持，强调了 SPL84 作为治疗 CF 患者的有效药物的巨大潜力。此外，成功解决 SPL84 的肺部分布和特定细胞靶向问题为进一步开发 SpliSense 吸入式 ASO 药物治疗未得到满足的肺部疾病提供了巨大的机会。
反义寡核苷酸：药理学策略的新前沿
反义寡核苷酸 (ASO) 是短的单链合成 RNA 或 DNA 分子，而双链 RNA 核苷酸序列称为小干扰 RNA (siRNA)。ASO 与互补核酸序列结合，影响靶核酸的相关功能。它们代表了一类新兴药物，通过革命性的作用机制，旨在直接调节致病基因及其变体，为传统的“蛋白质特异性”疗法提供替代工具。大多数 ASO 旨在治疗孤儿遗传疾病，在大多数情况下，这些疾病会严重致残，并且仍然缺乏适当的治疗方法。为了将 ASO 转化为临床成功，不断的技术进步有助于克服多种药理学、毒理学和配方限制。因此，最近已经实施了化学结构，并探索了新的生物共轭和纳米载体配方策略。这项工作的目的是提供反义技术的概述，并对美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准的寡核苷酸进行比较分析。
设计 RNase H1“Gapmer”反义寡核苷酸
反义寡核苷酸 (ASO) 已用于调节体内和体外精确 RNA 的表达超过 30 年 [1]。ASO 可通过两种机制发挥作用：激活 RNase H1 来切割 RNA 靶标，或从空间上阻断调节蛋白或核酸接近 RNA（图 1）。RNase H 类内切酶主要在细胞核中起作用，尽管研究表明 RNase H1 在细胞质中也有活性 [2–4]。对于 RNase H1 降解性 ASO，RNase H1 内切酶仅在 RNA 与 DNA（在这种情况下，DNA 残基是 ASO 的一部分）以异源双链形式杂交时才会特异性切割 RNA。一旦发生 RNA 分子切割，ASO 就会解离并多次循环利用以切割新的 RNA 分子 [5,6]。相比之下，立体阻断 ASO (SBO) 经过化学修饰，因此在与 RNA 靶标杂交时不会形成 RNase H1 的底物，通常是通过使用整个 ASO（DNA 除外）中的 2' 修饰 RNA 残基来实现的。相反，SBO 分子会紧密结合单个 RNA 分子，不会发生周转，从而阻碍其他生物分子在该位点进行功能性结合的能力 [ 7–11 ]。本文将重点介绍设计 RNase H1 介导的降解性 ASO 的策略。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。