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反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
肺癌生物标志物检测：从实验室到临床
非小细胞肺癌 (NSCLC) 是个性化医疗的典范。随着对生物标志物的了解不断增加以及随之而来的生存率提高，NSCLC 已从一种治疗虚无主义疾病转变为一种以治疗热情为特征的疾病。NSCLC 中检测的常规生物标志物是 EGFR、ALK 和 ROS1。然而，诊断领域又增加了几种其他生物标志物。目前的指南建议在诊断 NSCLC 时至少提前检测七种生物标志物——强调可用于疾病管理的靶点和相应疗法范围广泛。连续的单基因检测不仅耗时，还会导致组织衰竭。使用下一代测序 (NGS) 的多基因面板测试提供了一种有吸引力的诊断替代方案，与精准医疗不断发展的动态相一致。NGS 能够识别点突变、插入、缺失、拷贝数改变、融合基因和微卫星不稳定性信息，这些信息是指导靶向治疗的潜在使用所必需的。本文回顾了现有指南、针对非鳞状 NSCLC 中 NGS 的拟议建议、其使用的真实世界数据以及采用更广泛的基于面板的 NGS 测试而非单基因测试的优势。
从实验室到临床的昼夜节律免疫：实用指南
简介 昼夜节律是生物活动的每日振荡，可帮助生物体适应昼夜循环（1，2）。这些节律源自内部分子钟，可提供进化和生殖优势（3，4）。因此，人体生理学的许多方面都直接或间接地受到昼夜节律的控制，包括血压、新陈代谢、体温和睡眠时间的变化（5）。免疫系统也不例外。记录昼夜节律在免疫细胞的发育、分布和效应功能中的作用的研究正在呈指数级增长。然而，将这些知识转化为有效的临床策略仍处于起步阶段。在这里，我们回顾了有关昼夜节律和免疫之间的机制联系的最新数据，着眼于临床应用。为此，我们将疫苗接种作为如何利用昼夜节律免疫来优化医疗干预的案例研究。
科学研究如此之多，但工作台空间却如此之小。
Alpha – VICTOR Nivo 系统现采用高性能激光 Alpha 技术，经验证可与我们专有的 AlphaScreen ® 和 AlphaLISA ® 技术配合使用。Alpha 免洗检测能够快速、简单、高灵敏度地检测细胞裂解物、细胞上清液、血清和各种其他样品类型中的生物分子，以及分析具有广泛亲和力的结合检测，解离常数范围从 fM 到 mM。基于激光的 Alpha 检测允许您在几分钟内测量 96 孔板和 384 孔板，同时保持高信噪比。它使几乎所有实验室都可以使用快速、灵敏的 Alpha 检测技术。
Manitoba Leven J. 国王法院的法院Manitoba Leven J.
在2022年12月，亨利建议1.5个枢轴和3个容器准备发货。我建议杜安（Duane），并要求他还给我540,071.04美元的CAD，但他拒绝这样做。2022年12月21日，亨利问我应该将该设备运送到哪里。我告诉亨利（Henry）坚持交付此设备，直到我收到Duanne的付款。
坡道加深了投资者的长凳，估值增长到130亿美元
•现在，由多产品采用驱动的年度支付量为55亿美元。•RAMP AI正在实现从托管财务软件到真正自动财务运营的转变。•加速了Ramp的使命，以节省客户的时间和金钱。纽约，纽约 - 2025年3月3日 - 领先的金融运营平台Ramp宣布，包括条纹，GIC，GIC，Avenir增长，Thrive Capital，Khosla Ventures，Khosla Ventures，General Catalyst，Lux Capital，137 Ventures和Definition在内的新的和现有的投资者已从员工和早期的投资者那里购买了13000万美元的资本，该公司已从员工和早期的投资者那里购买了13000万美元，该公司是公司的13亿美元。坡道发展为金融团队的全面运营系统，取得了良好的成果。迄今为止为客户节省了20亿美元和2000万小时，现在，跨卡交易和账单付款的年度支付量超过550亿美元，高达2023年1月的100亿美元。在这些投资者的支持下，RAMP可以加速其使命并提供更多价值。“我们沉迷于一个目标：给企业回馈时间和金钱，” RAMP的联合创始人兼首席执行官Eric Glyman说。“我们构建的每个产品，我们启动的每个功能都致力于消除财务浪费和繁忙的工作，因此公司可以更有利可图。AI从根本上改变了业务的运作方式，我们正在确保客户处于这种转型的最前沿。”关键里程碑（2024年1月 - 2025年1月）在过去一年中实现了以下里程碑：多产品创新和采用
伤口管理材料和技术从长凳到床边以及超越
慢性伤口代表了一个主要的全球健康问题，造成了惊人的经济和社会负担。追求有效的伤口愈合策略需要一种多学科的方法，并且物质科学和生物工程的进步为开发新型伤口愈合生物材料和技术铺平了道路。在这篇综述中，我们概述了伤口管理的历史和挑战，并强调了伤口愈合生物材料的现行状态，以及有准备改变慢性伤口治疗和监测的新兴技术。此外，我们讨论了与伤口愈合策略相关的临床和商业考虑因素，包括翻译过程中的监管途径和关键步骤。此外，我们重点介绍了现有的翻译差距，并对将创新概念持续为主流临床实践的挑战提供了细微的理解。持续的创新和跨学科的合作将为更好的伤口护理结果铺平道路，并有可能明显改善生活质量，以稳步增长和衰老。
开发一种新的癌症免疫疗法，从长凳到床的Survaxm
胶质母细胞瘤（GBM）是一种快速生长且具有高死亡率的脑癌。中位生存期为16个月，只有大约5％的患者存活超过5年。手术和放射疗法对于GBM的治疗很重要，对于某些患者，化学疗法很有帮助。但是，肿瘤复发通常是由于无法控制微观残留疾病而引起的。神经肿瘤学研究员Michael Ciesielski和Neurosurgeon Robert Fenstermaker在Roswell Park综合癌症中心开始了他们的Survaxm疫苗的工作。ciesielski和Fenstermaker以及他们的团队，可以通过靶向抗凋亡蛋白Survivin来解决，他们可以使用患者自己的免疫系统来攻击手术后留下的残留肿瘤组织。“基于广泛的实验室研究，我们意识到，以幸存为靶向的免疫疗法有很大的潜力来帮助癌症患者；但是，意识到潜力是成立公司的最佳方法。从中，Mimivax诞生是为了发展我们的发现并启动临床试验。
美国空军台式风洞的自动化和特性
本报告是作为美国政府机构赞助的工作的说明而编写的。美国政府及其任何机构或其任何雇员均不对所披露的任何信息、设备、产品或流程的准确性、完整性或实用性做任何明示或暗示的保证，也不承担任何法律责任或义务，也不表示其使用不会侵犯私有权利。本文以商品名、商标、制造商或其他方式提及任何特定商业产品、流程或服务，并不一定构成或暗示美国政府或其任何机构对其的认可、推荐或支持。本文表达的作者的观点和意见不一定代表或反映美国政府或其任何机构的观点和意见。
从教育角度看雷诺水平和垂直试验台
在研究实验室和业余实验室中都可以找到构建不同系统原型的耐心和渴望。这种建设不会停止进步，有时是由于需要，有时是由于改进（Golnabi & Asadpour，2007；Li 等，2019；Khechekhouche 等，2019）。雷诺数的历史写在流体力学年鉴中（Rott，1990）。一项研究表明，流体粒子在管道中以层流的形式平行层行进，互不干扰。管道中流体的速度分布并不均匀。流体在外围场被管道压力破坏，流动速度比管道轴线慢。压力的降低与流体的平均速度成正比。流体的多层起泡并相互交换能量，就形成了湍流。非平稳运动是所产生流动类型的特征。此外，但仅在管道的外围区域，存在层流边界层。在大部分管道截面上，速度分布几乎恒定。压降等于层流压降（Fontane，2005；Brunetière，2010）。当雷诺数大于 3000 时，管道内的流动状态为湍流；虚构因素取决于雷诺数，也取决于相对粗糙度，当然还有其他因素。我们的手稿显示，雷诺垂直测试台（H 215）无法让大量学生正确地看到体验，这给教育实验室带来了真正的问题，另一方面，实验室设计的水平测试台可以让相同数量的学生清楚地看到实验的所有阶段。