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脑爆炸
最初，Tim 并不知道自己会去读研究生，他认为他的许多研究生助教都很怪异，研究不是他想做的事情。他第一次尝试研究是在第三年的暑假，当时他的教授在期中考试后打电话给一些学生，告诉他们有机会在暑假做研究并获得报酬。虽然他的首选项目在他能够选择之前就被抢购一空，但他完成了另一个项目，研究感觉神经元如何传递偏头痛的疼痛。从这里开始，他自然而然地继续在这个实验室工作到第四年，在那之后，他的导师和他谈起攻读硕士学位的事，Tim 同意了。他在硕士期间所做的研究在第一年对他产生了巨大的影响，他建议说，仅仅因为你最初对研究不是特别热衷，并不意味着随着时间的推移你不会对它产生兴趣。人们常说他们必须“找到自己的激情”，但有时当你把时间和精力投入到某件事上时，你的激情就会找到你。
长期在小鼠成纤维细胞植入物中逆转录病毒介导的基因转移的体内表达
当前的基因治疗模型涉及逆转录病毒介导的遗传材料转移到源自各种体细胞组织的细胞中，包括造血系统的细胞，成纤维细胞，肝细胞，内皮细胞和成肌细胞（1、2）。我们先前已经描述了一种通过小鼠皮肤成纤维细胞逆转录病毒感染的基因产物传递方法（3）。我们先前在成纤维细胞研究中使用的转导基因是人和狗因子IX cDNA（3，4）。尽管在组织培养中可以实现高水平的持续性，而当在啮齿动物的同种异体移植中移植时，这些成纤维细胞仅在短时间内就产生了大量因子IX（3，5）。从理论上讲，体内表达的短期可能归因于不同的因素：（i）宿主对外源性因子IX的免疫反应； （ii）移植后外国细胞的破坏； （IIM）一旦将转导细胞移植到动物的转移基因的转录基因转录的特异性下降。已经表明（3，5），植入改良的成纤维细胞后，对人类因子IX的抗体存在，这至少可以解释，部分原因是第IX因子的短期。在这项工作中，使用不同的启动子来控制8-半乳糖苷酶的表达，我们证明，在组织培养中，长期表达可以轻松获得，但指导感兴趣基因转录的启动子的类型可能是决定体内长期表达的关键因素之一。
通过整合肿瘤治疗领域来增强胶质母细胞瘤治疗
胶质母细胞瘤（GBM）代表了由于其侵略性而引起的重大治疗挑战。肿瘤治疗场（TTFields）提出了一种有前途的GBM治疗方法。TTFIELD的主要机制，一种抗魔法作用，以及许多间接作用，包括增加的细胞膜渗透性，这与其他治疗方式相结合。当前的组合通常包括化学疗法，尤其是替莫唑胺（TMZ）的化学疗法，但是，新兴的数据表明，靶向疗法，放射疗法和免疫疗法的潜在协同作用。ttfields表现出最小的副作用，主要是与皮肤相关的，对疗法的合并没有明显的障碍。通过几项注册后研究证明了TTFields在GBM治疗中的有效性，主张持续研究以优化患者的总体生存（OS）和无进展生存期（PFS），而不是仅专注于生活质量。
p300/CBP 抑制剂 A485 可在体外使银屑病成纤维细胞基因表达正常化，并在体内减少银屑病样皮肤炎症
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，经常在同一位置复发，这表明病变皮肤细胞可能存在表观遗传学变化。在这项研究中，我们发现从银屑病皮肤病变中分离的成纤维细胞即使在培养几次后仍保留了异常表型。转录组分析显示银屑病成纤维细胞中几种基因上调，包括纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4。小分子表观遗传修饰药物的表型文库筛选显示，选择性 CBP/p300 抑制剂能够挽救银屑病成纤维细胞表型，降低纤维连接蛋白的额外结构域 A 剪接变体和 ITGA4 的表达水平。在咪喹莫特诱发的银屑病样皮肤炎症小鼠模型中，使用强效 CBP/p300 阻断剂 A485 进行全身治疗可显著减少皮肤炎症、免疫细胞募集和炎症细胞因子产生。我们的研究结果表明，表观遗传重编程可能代表一种治疗和/或预防银屑病复发的新方法。
神经母细胞瘤中的抗体缀合物
神经母细胞瘤（NB）是一种小儿癌，通常以高风险形式表现出来，其特征是频繁复发和对常规疗法的抗性。这强调了对更有效和有针对性的治疗策略的迫切需求。一个有希望的大道是鉴定出肿瘤细胞上独特或过表达的表面抗原，这促进了抗体结合物和相关技术的发展。这些包括抗体 - 药物缀合物（ADC）和免疫毒素（ITS），它们将细胞毒性剂直接传递到肿瘤细胞，以及抗体 - 动型偶联物（AFCS），它们与高特异性型靶向恶性肿瘤结合，与表面抗原结合。此外，放射免疫疗法（RIT）允许直接与单克隆抗体直接与肿瘤细胞相关的放射性同位素的精确输送。adcs，IT和RIT代表了一种新型的抗癌药物，提供精确治疗，具有降低的全身性毒性，使得更长，更可能更有效的治疗方案。同时，AFC是诊断中有价值的工具，有助于检测和表征恶性组织。尽管NB的抗体结合物进行了进步，但仍有显着的挑战，包括优化有效载荷交付，减轻靶向效果以及解决肿瘤异质性。未来的研究还应优先考虑将这些技术的重新发现和整合到多模式治疗方案中，以改善小儿NB患者的预后。
自动疾病阶段阶段分类的glioblastoma- ...
摘要在计算组织病理学领域，计算机辅助诊断系统对于获得各种疾病的患者诊断和有助于精确医学很重要。因此，已经报道了许多关于数字病理图像的自动分析方法的研究。在这项工作中，我们讨论了一种自动提取和疾病阶段分类方法多形胶质母细胞瘤（GBM）组织病理学图像。在本文中，我们使用深层卷发神经网络（深CNN）同时获取功能描述符和分类方案。此外，在这个充满挑战的分类问题中，与其他流行的CNN进行了客观和定量的比较。使用癌症基因组图像的胶质瘤图像的实验表明，我们的网络平均分类准确性为96：5％，而对于更高的交叉验证，其他网络的性能相似，较高的精度为98：0％。深CNN可以以高精度从GBM组织病理学图像中提取显着特征。总的来说，具有深CNN的组织病理学图像的GBM疾病阶段分类非常有前途，并且在大规模组织病理学图像数据的可用性中，深CNN非常适合解决这个挑战性问题。
案例报告：一种与妊娠糖尿病，先天性高胰岛素和二氮氧化物超敏反应相关的新型HNF1A变体
植物病原体代表着对农作物生产的持续威胁，并且对全球粮食安全造成了重大障碍。在感染过程中，这些病原体时空将大量效应子部署到破坏宿主防御机制和/或操纵细胞途径，从而促进定植和感染。然而，除了它们在发病机理中的关键作用外，某些效应子（称为气相（AVR）效应子）可以直接或通过植物耐药性（R）蛋白直接或间接感知，从而导致种族特异性抗性。对复杂的AVR-R相互作用的深入了解对作物的遗传改善和保护它们免受疾病的影响至关重要。agnaporthe oryzae（m。oryzae）是水稻爆炸疾病的病因，是一种异常毒性和毁灭性的真菌病原体，可引起50多种单子叶植物物种的爆炸疾病，包括经济上重要的农作物。rice-M。Oryzae病态系统是AVR效应子功能解剖及其与R蛋白和水稻中其他靶蛋白相互作用的主要模型，这是由于其科学的优势和经济意义。在阐明AVR效应子在大米和Oryzae之间相互作用中的潜在作用方面取得了显着进步。本综述全面讨论了Oryzae AVR效应子的最新进步，并通过与感染过程中水稻中相应的R/靶标蛋白的相互作用进行了特定的重点。此外，我们通过利用M. Oryzae AVR效应子获得的结构见解来审议工程R蛋白的新兴策略。
靶向αV整联蛋白/TGF-β轴可改善针对胶质母细胞瘤干细胞的天然杀伤细胞功能。
入侵临界大脑结构，（c）一小部分胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的肿瘤再生能力（2，3）。出现的结果支持以下概念：不仅成熟的GBM细胞可以被天然杀伤（NK）细胞有效地靶向（4-8）（4-8），而且它们的相关干细胞也可能非常容易受到NK细胞介导的免疫攻击（9，10）。这些先天免疫性淋巴细胞在预防许多类型的癌症的肿瘤起始和转移方面具有广泛的作用，并且它们比T细胞作为治疗操作的候选者具有明显的优势（11，12）。然而，迄今为止已研究的绝大多数肿瘤细胞具有强大的免疫防御能力，使它们能够逃避NK细胞介导的细胞毒性。这些包括破坏NK和肿瘤细胞之间受体相互作用的破坏以及免疫抑制细胞因子释放到微环境中，例如转化生长因子β（TGF-β）（13-15）。即使人们可以将NK细胞免受GBM肿瘤的反射策略的侵害，也无法消除足够数量的自我更新GSC来维持完整的反应。的确，关于GSC对体内NK细胞监测的敏感性知之甚少。因此，为了确定NK细胞在体内是否可以靶向GSC，我们设计了一项临床前研究，并使用了对原代GBM组织的单细胞分析，从接受手术的患者来确定NK细胞浸润活性肿瘤的部位的程度，以及效力的效力，它们消除了患者衍生的GSC。
通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
胶原蛋白羟化酶在培养的成纤维细胞中的无活性前体的免疫学证据
摘要在正常生长过程中，在培养的小鼠成纤维细胞（L-929细胞）中，在培养的小鼠成纤维细胞（L-929细胞）中，在其他条件下以及导致酶活性增加的培养小鼠成纤维细胞（L-929细胞）中，已使用一种对大鼠胶原蛋白羟化酶的特异性抗体。胶原蛋白羟化酶活性每毫克细胞蛋白的活性增加了24倍，因为细胞通过对数发展到生长的固定阶段，而免疫反应性蛋白的细胞融合仅略有变化。在早期对数阶段的细胞中获得了相似的结果，其中通过细胞浓度或乳酸处理刺激酶活性，而没有相应的细胞抗原变化。还显示，这些成纤维细胞中的酶无活性抗原有效地竞争了具有部分纯化酶的抗体结合位点。可以得出结论，早期含量的成纤维细胞包含一种胶原蛋白脯氨酸羟化酶的非活性形式，这可能是功能性酶的前体。