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CGAS抑制在肝病，肾脏疾病和细胞衰老中的影响
循环GMP-AMP合酶（CGAS） - 干扰素基因（STING）信号传导途径的刺激剂是人体防御的基本机制之一，它响应了胞质中双链DNA异常存在以建立有效的自然免疫反应。除了检测微生物感染外，CGAS途径还可以由任何细胞质DNA触发，这是正常细胞质不存在的，并且只有衰老和线粒体应激等条件才能导致其泄漏和导致无菌渗透性。越来越多的研究表明，CGAS丁字道途径与无菌炎症密切相关。在这项研究中，我们通过参与无菌性炎症，肾脏疾病，肾脏疾病和细胞衰老的无菌性炎症，回顾了CGAS刺激途径的调节机制和生物学功能。
通过合并的CGAS刺途径策略靶向重塑肿瘤微环境
免疫检查点抑制剂（ICI）代表了治疗恶性肿瘤（例如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的开创性进步，展示了实质性的治疗作用。尽管如此，ICI的效率仅限于一小部分患者，主要使患有“热”肿瘤的患者受益，其特征是具有明显的免疫性效果。将“冷”肿瘤转化为最少的免疫活性的挑战，以增强其对ICIS的反应性，是当前研究的关键而复杂的领域。这项努力的中心是CGAS刺途径的激活，CGAS刺激途径是先天性和适应性免疫之间的关键联系。该途径的激活促进了I型干扰素（IFN）的产生和CD8 +
文章表达重组的改性疫苗病毒Ankara通过重编程Tregs
在肿瘤微环境中，免疫抑制调节细胞（TREG）的有效耗竭而不触发全身自身免疫性是癌症免疫疗法的重要策略。改性疫苗Ankara（MVA）是一种高度减弱的非复制疫苗病毒，具有悠久的人类使用史。在这里，我们报告了免疫激活重组MVA（RMVA，MVAδE5R-FLT3L-OX40L），其vacinia e5r基因的缺失（编码DNA传感器cyclic cyclice cgas，cgas，cgas的抑制剂），cgas和cgas的抑制剂，cgas和表达3个抑制剂） OX40L。肿瘤内（IT）RMVA（MVAδE5R-FLT3L-OX40L）产生有效的抗肿瘤免疫力，取决于CD8 + T细胞，CGAS/STING介导的介导的细胞溶质性DNA传感途径和I型I IFN信号。值得注意的是，它通过OX40L/OX40的相互作用和IFNAR信号传导来耗尽OX40 HI调节T细胞OX40 HI调节T细胞。用RMVA处理的肿瘤的单细胞RNA-SEQ分析显示OX40 HI CCR8 HI tregs的耗竭以及IFN反应性Tregs的膨胀。综上所述，我们的研究提供了通过免疫激活RMVA耗尽和重编程的肿瘤内Treg的概念证明。
CGAS刺道途径不会促进SLE> sle>的鼠模型中的自身免疫性
检测DNA是宿主防御的重要决定因素，也是自动弹性和自身免疫性疾病的驱动因素。未能在dnaseii或iii（trex1）中降解自DNA，从而导致CGAS刺激途径的激活。表达可改善疾病表现。然而，全身性红斑狼疮（SLE）在相对于内体TLR中的CGAS插入途径的贡献是有争议的。实际上，在FAS具有足够的SLE-Prone小鼠中，Sting缺乏效率未能营救，并实际上加剧了疾病表现。现在，我们将这些观察结果扩展到了i.p.诱导的SLE的慢性模型。注射TMPD（Pristane）。 我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。 此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。 我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。 与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。 尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。 总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。注射TMPD（Pristane）。我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。这些数据对开发用于全身自身免疫性的CGAS定向疗法具有重要意义。
CGAS刺道途径泛素化在先天免疫和多种疾病中的作用
CGAS丁字道在先天免疫中至关重要，尤其是在抗病毒反应和细胞应激管理中。CGA通过启动第二信使环循环GMP-AMP合酶（CGAMP）的合成作为细胞质DNA传感器，后来激活了STING途径，从而导致产生I型Interferons和其他细胞因子和其他细胞因子，并激活型肠道菌群的激活。最近的研究表明，泛素化变化密切调节CGAS刺激途径的功能。泛素化修饰影响CGA和刺激的稳定性和活性，同时还通过调节其降解和信号强度来影响免疫反应的准确性。e3泛素连接酶特异性地通过泛素化改变来促进降解或调节与CGAS刺激相关的蛋白的信号传导。此外，CGAS刺激途径的泛素化在各种细胞类型中具有不同的功能，并与NF-K B，IRF3/7，自噬和内质网应力接合。这种泛素介导的调节对于维持先天免疫的平衡至关重要，而过度或不足的泛素化可能会导致自身免疫性疾病，癌症和病毒感染。对CGAS插入途径内的泛素化过程进行了广泛的检查，阐明了其先天免疫中的特定调节机制，并确定了对相关疾病进行干预的新颖靶标。
TFAM缺乏会导致线粒体功能障碍和通过CGAS刺激途径增强的抗肿瘤免疫力
抽象的背景线粒体转录因子A（TFAM）是维持线粒体DNA（mtDNA）稳定并启动mtDNA复制的转录因子。然而，关于肿瘤中免疫细胞中免疫调节功能和TFAM表达知之甚少。使用小鼠肿瘤模型来分析TFAM缺乏对髓样细胞谱系对肿瘤进展和肿瘤微环境（TME）修饰的影响。在体外，原代小鼠骨髓来源的树突状细胞（BMDC）用于研究变化的功能和活化途径。ova用作模型抗原，以验证体内免疫反应的激活。sting抑制剂用于确认DC缺乏TFAM引起的刺激激活。导致DC中TFAM的缺失导致线粒体功能障碍和mtDNA胞质泄漏，从而导致DC中的CGAS丁字途径激活，这有助于增强的抗原表现。DC中TFAM的缺失有趣地逆转了免疫抑制性TME，并抑制了肿瘤模型中的肿瘤生长和转移。结论我们透露，DC中的TFAM敲除通过STING途径改善肿瘤中的免疫抑制微环境。我们的工作表明，DC中的特定TFAM敲除可能是设计新型免疫疗法方法的令人信服的策略。
有丝分裂MTH1抑制剂TH1579通过CGAS刺激途径诱导PD-L1的表达和炎症反应
有丝分裂MTH1抑制剂TH1579是一种双重抑制剂，可抑制有丝分裂和掺入氧化DNA损伤并导致特定于癌症的细胞死亡。通过CGAS刺激途径，DNA损害剂会增强对免疫检查点抑制剂（ICI）处理的反应。这项研究研究了TH1579是否可以通过其免疫调节特性改善免疫检查点阻滞的效率。用有丝分裂的MTH1I TH1579处理了各种人和鼠类癌细胞系，并通过流量细胞仪和实时QPCR分析了PD-L1和T细胞与燃料相关的趋化因子的表达。合成小鼠模型，以检查TH1579和PD-L1阻滞的综合作用。在我们的研究中，我们发现TH1579在人类癌细胞系中的蛋白质和mRNA水平上都上调了PD-L1的表达。但是，在鼠细胞系中，增加的增加不太明显。在合成小鼠黑色素瘤模型中的一个体内实验表明，与媒介物或atezolizumab单疗法相比，Th1579的治疗显着提高了Atezolizumab（一种抗PD-L1抗体）Atezolizumab（一种抗PD-L1抗体）。此外，Th1579表现出免疫调节特性，以CGAS丁字途径依赖性方式升高了细胞因子，例如IFN-β和包括CCL5和CXCL10在内的趋化因子和趋化因子。总而言之，TH1579具有通过调节免疫检查点相关蛋白和途径来改善ICI处理的潜力。
乳腺癌中类似Toll样受体2和CGAS刺激途径的作用：朋友还是敌人？
摘要：乳腺癌是女性的主要恶性肿瘤，在与全球癌症相关的死亡中排名第二。尽管有治疗的进步，许多患者仍在转移性阶段，带来了重大的治疗挑战。当前的疗法主要针对癌细胞，忽视了它们与燃料进展和耐药性的肿瘤微环境（TME）的复杂相互作用。乳腺癌中的先天免疫失调会触发慢性炎症，促进癌症发育和抗治疗性。先天免疫模式识别受体（PRR）已成为免疫反应的关键调节剂以及几种抑制或促进肿瘤进展的几种免疫介导或癌细胞中的机制。特别是，几项研究表明，Toll样受体2（TLR2）和环状GMP-AMP合酶（CGAS） - 干扰素基因（STING）途径的刺激剂在乳腺癌进展中起着核心作用。在这篇综述中，我们介绍了TLR2和Sting在乳腺癌中的作用的全面概述，并探索了将这些PRR靶向药物开发的潜力。这些信息将对使用PRR激动剂或抑制剂在癌症治疗中的使用，开辟新的乳腺癌治疗途径的科学讨论。
STING 依赖性旁分泌在抗有丝分裂治疗中形成乳腺肿瘤的凋亡启动
抗有丝分裂化疗的一个有趣但未表征的作用是集体引发癌细胞凋亡线粒体外膜通透性 (MOMP)，同时仅影响循环细胞亚群。在这里，我们表明，在受到抗有丝分裂治疗的癌细胞中，cGAS/STING 的激活会诱导促凋亡分泌表型，积累微核并保持线粒体完整性，尽管存在内在的凋亡压力。对紫杉醇敏感的原发性人类乳腺肿瘤和患者来源的异种移植的器官型培养物表现出典型的 I 型 IFN 和 TNF α 暴露的基因表达特征。由 cGAS/STING 激活诱导的这些细胞因子会触发邻近细胞中的 NOXA 表达，并使它们对 BCL-xL 抑制非常敏感。 cGAS/STING 依赖性凋亡效应是体内紫杉醇反应所必需的，并且这些效应通过 BH3 类似物的连续给药（而非同步给药）而得到放大。因此，抗有丝分裂剂通过细胞质 DNA 传感通路依赖性细胞外信号在异质敏感癌细胞中传播凋亡启动，这可通过延迟 MOMP 靶向来利用。
增强辐射诱导的I型干扰素抗肿瘤免疫反应，通过ATM抑制胰腺癌
引言胰腺癌对免疫疗法难治性（1）。局部晚期胰腺癌的护理标准是多构化疗和化学放疗。尽管在过去十年中进行了全身治疗的改善以及辐射改善局部疾病的能力，但生存仍然很差（2，3）。鉴于当地疾病管理对大多数患者的总体生存和神秘转移性疾病的重要性的重要性，总体生存的进一步改善需要有效的疗法，以针对局部和全身性疾病（4）。辐射可以引起I型干扰素（T1IFN）响应，该反应涉及从微核或胞质双链DNA（DSDNA）中释放受损的DNA。传感细胞质DNA是由循环GMP-AMP（CGA）和干扰素基因（STING）的刺激剂介导的（5，6）。胞质DNA可以通过RNA聚合酶III（poliii）转化为RNA，产生胞质RNA，与线粒体RNA一起通过视黄酸诱导基因I（rig-i-i-i）/线粒体抗生素抗生素抗生素 - 抗生素 - 抗生素 - 抗蛋白质（MAVS）（MAVS）（7）（7）（7）（7）。CGAS/STING和RIG-I/MAVS途径都激活了下流罐结合激酶1（TBK1）和转录因子IRF3，最终导致T1IFN产生（9，10）。最近的研究表明，癌细胞类型和种类（人与小鼠）在辐射诱导的T1IFN表达中的CGA/STING和poliii/rig-i/mavs核酸传感途径的相对贡献（8，11）。尽管我们先前的研究（12）建议