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最佳4 +细胞肠上皮
最近的单细胞转录组学的发展强调了人类肠上皮中成熟吸收细胞的新谱系的存在。该亚群的特征在于Bestrophin 4（Best4）和其他标记基因（包括OTOP2，CA7，GUCA2A，GUCA2A，GUCA2B和SPIB）的特定表达。最佳4Þ细胞出现在发育的早期，并且存在于小肠和大肠的所有区域，<所有上皮细胞的<5％）。位置特异性基因表达在Best4Þ细胞中的表达素纤维表明它们在每个肠道区域中的功能专业化，如离子通道CFTR的小细胞特异性表达所示例。最佳4Þ细胞的推定作用包括腔内pH的传感和调节，对鸟叶基环酶-C信号的调节，电解质的运输，粘液的水合以及抗菌肽的分泌。但是，这些假设中的大多数缺乏功能验证，尤其是因为小鼠中没有最佳4Þ细胞。人类肠道器官中最佳4Þ细胞的存在表明该体外模型应适合研究其作用。最近的研究表明，最佳4Þ细胞也存在于猕猴，猪和斑马鱼的肠上皮中，在这里我们报告它们在兔子中的存在，这表明这些物种可以是适当的动物模型，以研究疾病发展过程中最佳4Þ细胞及其与饮食或饮食饮食或微生物局部饮食的相互作用期间的最佳动物模型。在这篇综述中，我们总结了有关最佳细胞的现有文献，并强调了其在健康和疾病中肠道上皮中预测的作用的描述。
利用同源性独立的 CRISPR–Cas9 精准基因组编辑快速高效生成敲入人类类器官
类器官可通过诱导多能干细胞和胚胎干细胞的引导分化生成，也可从从成体组织中分离的细胞生成 1 。成体干细胞 (ASC) 衍生的类器官是自组织结构，可重现其来源的不同上皮组织的细胞组成、三维 (3D) 结构和功能的各个方面，同时保持基因组稳定性 2、3 。从转基因小鼠品系（尤其是敲入模型）中获得类器官的可能性使得能够生成工程化小鼠类器官，这些类器官已被用作多功能体外工具来回答各种生物学问题 4 3 10 。生成工程化人类 ASC 衍生类器官需要在建立品系后应用有效的体外基因组编辑策略。CRISPR3Cas9 技术大大简化了基因工程。迄今为止，这些方法主要限于非同源末端连接 (NHEJ) 介导的将插入/缺失引入类器官内源性基因座，从而导致基因突变 11 3 14 。通过利用 HDR 通路，引入单碱基替换来纠正囊性纤维化肠道类器官中的 CFTR 基因座 15 ，并且已经生成了一些人类 ASC 类器官敲入报告系，但主要是在结肠癌类器官中 16 3 18 。使用 HDR 的敲入利用了细胞修复双链断裂 (DSB) 的机制。可以使用 CRISPR3Cas9 在特定位点引入此类断裂。HDR 是用于靶向插入的最常用方法，但该过程效率低下并且要求细胞处于 S 期 19,20 。此外，HDR 需要克隆供体质粒，因为需要存在每个基因特有的同源臂（图 1a）。最近的研究表明，CRISPR 诱导的 DSB 可激活
diagmol（e）_01.02.2025
常规检验α-肌血症（TPSAB1和TPSB2）淀粉样变性（家族性，TTR）AS，Angelman综合征NaApeceped（AIRE）Beckwith-Wiedemann（BWS）恶性。黑色素瘤（CDKN2A）NaEGFR突变（T790M等）在CtDNA上（仅在Streck Bct或Paxgene DNA管中）FG（Keller Clanslome，Med12）NaHblrg，Gilbert综合征（UGT1A1）naHblrg，她差异。胃癌（CDH1）Na na hed，低蛋白外胚性发育不良（EDA）HFE-HH，HERED。
处方信息重点
警告：药物引起的肝损伤和肝功能衰竭 接受 ALYFTREK 治疗的患者中已观察到转氨酶升高。在服用含有 elexacaftor、tezacaftor 和 ivacaftor 的固定剂量组合药物的患者中，已报告出现严重且可能致命的药物引起的肝损伤和肝功能衰竭病例，该组合药物含有与 ALYFTREK 相同或相似的活性成分。在治疗的第一个月内以及开始使用 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 后长达 15 个月内，已报告出现肝损伤[见警告和注意事项 (5.1) 和不良反应 (6)]。在开始使用 ALYFTREK 之前，应对所有患者进行肝功能检查 (ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素) 评估，在治疗的前 6 个月内每月进行一次，然后在接下来的 12 个月内每 3 个月进行一次，之后至少每年进行一次。对于有肝病史或基线时肝功能检查升高的患者，考虑更频繁地监测[见剂量和给药方法(2.1)、警告和注意事项(5.1)、不良反应(6)、和特殊人群中的使用(8.7)]。肝功能检查显著升高或出现肝损伤的体征或症状时，中断 ALYFTREK。考虑转诊至肝病科医师。通过临床和实验室监测密切跟踪患者直至异常消退。如异常消退，只有预计获益大于风险时才恢复治疗。恢复 ALYFTREK 后建议更密切的监测[见警告和注意事项(5.1)]。重度肝功能不全(Child-Pugh C 类)患者不应使用 ALYFTREK。不建议中度肝功能不全(Child-Pugh B 类)患者使用 ALYFTREK，并且只有在有明确的医疗需要并且获益大于风险时才应考虑。如果使用，密切监视患者[见剂量和给药方法(2.4)、警告和注意事项(5.1)、不良反应(6)、特殊人群中的使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。 1 适应症和用途 ALYFTREK 适用于治疗 6 岁及以上患有囊性纤维化(CF) 患者的囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因中至少有一个 F508del 突变或另一个反应性突变(见表 5)[见临床药理学(12.1)]。如果患者的基因型未知，应使用 FDA 批准的 CF 突变测试来确认存在至少一种指示突变。 2 剂量和给药 2.1 开始 ALYFTREK 前和治疗期间建议进行的实验室检测 开始 ALYFTREK 前，对所有患者进行肝功能检测 (ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素)。治疗前 6 个月每月监测一次肝功能检测，接下来 12 个月每 3 个月监测一次，之后至少每年监测一次。对有肝病史、基线时肝功能检查升高、或使用含 elexacaftor、tezacaftor、和/或 ivacaftor 药物时肝功能检查升高史患者考虑更频繁监测[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中的使用(8.7)]。 2.2 推荐剂量 表 1 提供成人和 6 岁及以上儿童患者的推荐 ALYFTREK 剂量。每天一次口服 ALYFTREK (将药片整个吞下) 与含脂肪食物一起服用，每天大约同一时间[见临床药理学(12.3)]。含脂肪的餐食或零食的例子是用黄油或油制备的餐食或含有鸡蛋、花生酱、奶酪、坚果、全脂牛奶或肉类的餐食。
CBA（4-氯-2-（2-氯苯氧甲氧基）乙酰胺）苯甲酸）抑制TMEM206介导的电流，而TMEM206不影响酸诱导的细胞DEA
电导调节剂（CFTR）（Moran，2017）和细胞内钙离子（Ca 2+）激活Anoctamin-1（Ano-1，TMEM16A）（Caputo等，2008）。当前的研究重点是通过增加细胞外质子（H +）浓度激活的Cl-通道。所谓的质子激活外部整流阴离子通道（PAORAC）或酸敏感的外部整流（ASOR）通道在细胞外酸性后介导Cl - 伏布（Lambert and Oberwinkler，Wang等，2007; Wang et al。，2007; Ma等）。tmem206是Paorac/ASOR的分子成分，在2019年已被两个独立研究小组鉴定出来（Ullrich等，2019; Yang等，2019）。此外，最近已经解决了TMEM206的结构：TMEM206形成一个同型通道，每个单体具有两个跨膜跨度的螺旋（Ruan等，2020; Deng等，2021）。根据人类蛋白质地图集，TMEM206显示出几乎普遍存在的mRNA表达，在大脑，肾脏和淋巴组织中最突出的表达（人类蛋白质Atlas，2023）。尚未完全理解其生物学功能。在亚细胞水平上，据报道TMEM206的Cl-电导率可预防内体高酸性（Osei-Owusu等，2021）。此外，已经发现TMEM206有助于大肺炎的收缩，这是一种在免疫和癌细胞中特别重要的内体类型的内体。TMEM206的破坏可降低大细胞体的分辨率，并增加癌细胞的白蛋白依赖性生存率（Zeziulia等，2022）。Wang等。Wang等。除了在囊泡中的丰度外，TMEM206还定位于质膜。在质膜中，据报道TMEM206有助于小鼠，Hela和Hek293细胞的培养神经元细胞中酸诱导的细胞死亡（Wang等，2007; Sato-Numata等，2014; Ullrich等，2019）。 提出TMEM206在诸如缺血性中风和癌症之类的病理中起作用，pH可能会降至6.5以下（Xiong等，2004； Kato等，2013； Thews和Riemann，2019）。 尽管在室温下激活阈值低于pH 5.5，但在37°C时，其转移到〜ph 6.0（Sato-Numata等，2013），因此TMEM206可能在病理生理条件下被激活。 人体内的某些隔室还显示接近TMEM206激活阈值的pH值。 在结肠中，pH值范围从盲肠中的pH值5.7在直肠中缓慢增加到6.7（Fallingborg，1999），因此TMEM206也可能在一般的结肠上皮和结直肠癌中发挥作用，pH值得低于生理条件。 因此，我们想知道TMEM206是否在人类结直肠癌细胞中表达，以及它是否有助于酸诱导的细胞死亡。 为了更好地了解TMEM206对细胞功能的贡献，需要药理学工具。 对通道的药理抑制避免了敲除或敲除的补偿机制。 此外，菲洛莱汀（Wang等，2007）和硫酸妊娠（PS）（Drews等，2014）被报道为PAORAC/ASOR/TMEM206抑制剂，但是，菲律宾是>在质膜中，据报道TMEM206有助于小鼠，Hela和Hek293细胞的培养神经元细胞中酸诱导的细胞死亡（Wang等，2007; Sato-Numata等，2014; Ullrich等，2019）。提出TMEM206在诸如缺血性中风和癌症之类的病理中起作用，pH可能会降至6.5以下（Xiong等，2004； Kato等，2013； Thews和Riemann，2019）。尽管在室温下激活阈值低于pH 5.5，但在37°C时，其转移到〜ph 6.0（Sato-Numata等，2013），因此TMEM206可能在病理生理条件下被激活。人体内的某些隔室还显示接近TMEM206激活阈值的pH值。在结肠中，pH值范围从盲肠中的pH值5.7在直肠中缓慢增加到6.7（Fallingborg，1999），因此TMEM206也可能在一般的结肠上皮和结直肠癌中发挥作用，pH值得低于生理条件。因此，我们想知道TMEM206是否在人类结直肠癌细胞中表达，以及它是否有助于酸诱导的细胞死亡。为了更好地了解TMEM206对细胞功能的贡献，需要药理学工具。对通道的药理抑制避免了敲除或敲除的补偿机制。此外，菲洛莱汀（Wang等，2007）和硫酸妊娠（PS）（Drews等，2014）被报道为PAORAC/ASOR/TMEM206抑制剂，但是，菲律宾是tmem206受到常见的Cl-通道抑制剂DID（4,4' - 二硫代硫代氨基-2,2,2'-省二硫酸）的抑制作用对于TMEM206（Liantonio等，2007； Guinamard等，2013）。
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。