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DNA模拟的空间控制的蛋白水解靶向Cyclind1-CDK4/6复合蛋白降解的嵌合体
图2。距离和方向依赖性的选择性和Cyclin D1-CDK4/6复合物的降解。（a）DTAC距离库的示意图。（b）Western印迹（WB）分析显示，在用指定的DTAC变体以指定浓度处理的U-251细胞中细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解14小时。结果代表了三个独立实验。（c）与距离依赖性DTAC治疗后对照组相比，相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。（d）DTAC方向库的示意图。（e）WB分析显示，在指定浓度的U-251细胞中，用指定的方向变体（DTAC-V5至DTAC-V9）处理的U-251细胞中的细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解，持续14小时。结果代表了三个独立实验。（f）与对照组相比，用方向依赖性DTAC进行对照组进行了相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。
基因编辑猪的囊胚互补和种间嵌合体
终末期器官衰竭或急性创伤性损伤与相当高的发病率和死亡率相关。对于许多此类绝症或毁灭性疾病，唯一的治愈疗法是实体器官移植 ( Garry 等人， 2005 年； Virani 等人， 2021 年 )。由于器官捐赠者数量有限，这种治愈性疗法仅适用于需要这些疗法的一小部分患者。例如，据估计，每年有 20 万至 30 万美国成年人可从原位心脏移植中受益，但只有大约 3000 名成年人接受了心脏移植 ( Virani 等人， 2021 年 )。这种差异推动了人们寻求替代疗法。除了心脏病等终末期器官疾病外，还有威胁四肢并最终导致肌肉体积损失的创伤性损伤 ( Corona 等人， 2015 年； Greising 等人， 2016 年 )。目前，治疗肌肉体积损失的治疗方法有限，因此导致大量发病率、截肢、终身残疾和生命损失（Greising 等人，2017 年）。这些慢性疾病和创伤需要新的治疗方法。基因编辑（Doudna 和 Charpentier，2014 年；Jinek 等人，2012 年；Cong 等人，2013 年）和体细胞核移植 (SCNT) 技术等技术进步
引用本文：Tecalco-Cruz AC、Zepeda-Cervantes J、Ramírez-Jarquín JO、Rojas-Ochoa A. 蛋白水解靶向嵌合体及其在
乳腺癌 (BC) 是一种高度异质性的乳腺组织肿瘤，导致全球大量女性死亡。近 70% 和 20% 的 BC 病例分别为雌激素受体 α 阳性 (ERα+) 和人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+)；因此，ER 和 HER2 靶向疗法已用于 BC 治疗。然而，据报道这些疗法产生了耐药性，表明需要开发新的治疗策略。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种新的、有前途的治疗工具，具有双模块结构：一个模块允许特异性结合靶蛋白，另一个模块允许有效降解这些靶蛋白。本文讨论了 PROTAC 及其在控制 ERα 和 HER2+ BC 进展方面的潜力。
解锁心肌再生的心肌细胞更新潜力
信号换能器和转录3（STAT3）的激活因子在癌症的进展中的关键作用被认可，在癌症的进展中，它经常被上调或组成性地过度活化，有助于肿瘤细胞的增殖，生存和迁移，以及血管生成，以及血管生成以及抗肿瘤免疫的血管生成和抑制。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。 然而，靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。 针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。 最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。 在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。 这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。
通过蛋白水解靶向嵌合体来靶向 STAT3（...
信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 因其在癌症进展中的关键作用而受到认可，在癌症中它经常被上调或组成性过度激活，从而促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移，以及血管生成和抗肿瘤免疫抑制。鉴于 STAT3 活性失调在癌症中普遍存在，它长期以来一直被认为是开发抗癌疗法的极具吸引力的靶点。然而，针对 STAT3 的努力已被证明特别具有挑战性，这可能是因为转录因子缺乏可靶向的酶活性，并且历来被认为是“不可药用”的。针对 STAT3 的小分子抑制剂因选择性和效力不足而受到限制。最近，已经开发出选择性靶向 STAT3 蛋白进行降解的治疗方法，提供了不依赖于抑制上游通路或直接竞争性抑制 STAT3 蛋白的新策略。本文回顾了这些新兴方法，包括开发针对 STAT3 蛋白水解的嵌合体 (PROTAC) 药物，以及化学稳定反义分子（如临床药物 AZD9150）的临床前和临床研究。这些治疗策略可能会有效降低致癌 STAT3 的细胞活性，并克服选择性较低的小分子的历史局限性。