XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemclinical
用于临床异种器官移植的TKO/hCD55/hTM/hEPCR基因修饰猪的生成和评估
结果：在 6GE 猪中确认 GGTA1、CMAH 和 B4GALNT2 完全敲除。hCD55 和 hTM 的表达分别比人类高约 7 倍和 13 倍，而 hEPCR 水平与人类相当。体外，与野生型 pAEC 相比，6GE pAEC 与人类 IgM 和 IgG 的结合显著降低（IgG p<0.01，IgM p<0.0001）。与 TKO/hCD55 pAEC 类似，与 TKO pAEC 相比，6GE pAEC 的补体介导细胞毒性显著降低（p<0.001）。与 WT（p<0.0001）、TKO（p<0.01）和 TKO/hCD55/hTM 猪（p<0.05）相比，6GE 猪中 hTM 和 hEPCR 的共表达导致与人类全血共培养时凝血酶-抗凝血酶 (TAT) 复合物水平显著下降。病理生理分析表明，6GE 猪肾脏和肝脏与人类免疫和凝血系统具有良好的相容性。然而，与其他基因编辑猪相比，6GE 猪对感染的敏感性增加，而 TKO/hCD55 猪在一般环境中饲养时被认为是安全的。
乳腺癌抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的表观遗传调节：生物学机制和临床意义
乳腺癌 (BC) 是最常见的非皮肤癌，也是美国女性癌症死亡的第二大原因。乳腺癌的发生和发展可以通过遗传和表观遗传变化的积累来进行，这些变化使转化细胞能够逃脱正常的细胞周期检查点控制。与核苷酸突变不同，DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰 (PTM)、核小体重塑和非编码 RNA 等表观遗传变化通常是可逆的，因此可能对药物干预有反应。表观遗传失调是抗肿瘤免疫力受损、免疫监视逃避和免疫疗法耐药的关键机制。与黑色素瘤或肺癌等高度免疫原性的肿瘤类型相比，乳腺癌被视为免疫静止肿瘤，其肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 数量相对较少、肿瘤突变负荷 (TMB) 较低，对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应率适中。新兴证据表明，针对异常表观遗传修饰因子的药物可能通过几种相互关联的机制增强 BC 中的宿主抗肿瘤免疫力，例如增强肿瘤抗原呈递、激活细胞毒性 T 细胞、抑制免疫抑制细胞、增强对 ICI 的反应以及诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)。这些发现为使用表观遗传药物与免疫疗法的组合方法作为改善 BC 患者预后的创新范例奠定了非常有希望的基础。在这篇综述中，我们总结了目前对表观遗传修饰因子如何发挥作用的理解
使用临床前成像技术探索啮齿动物模型中的大脑功能原理及其与人类精神疾病的相关性
亲爱的编辑，我们最近在《转化精神病学》上发表了一篇文章，探讨了在全脑水平上评估脑功能的策略 [1]。在这篇评论中，我们介绍了几种方法，从功能性磁共振成像到功能性超声再到钙成像。对于每一种技术，我们都简要介绍了它的发展历史、物理概念、一些关键应用、潜力和局限性。我们得出的结论是，在网络水平上对啮齿动物大脑进行成像的方法正在不断发展，并将增进我们对大脑功能的理解。Zhuo 和同事的一篇评论进一步增加了解决精神病学学科从动物模型到患者的“转化”问题的复杂性 [2]。他们提出，需要彻底审查用于开发精神疾病动物模型的方法，甚至可能需要修改。例如，迄今为止，大多数精神疾病的啮齿动物模型都是使用简单的药物输注 [3] 和/或社会心理刺激 [4] 建立的。然而，关键问题是这些操作如何改变大脑的结构和功能，以及这些模型是否真正反映了人类精神疾病的病理生理学。特别是因为很难评估是否可以说从啮齿动物到人类存在逆向推理。这是一个真实且可以接受的说法。然而，这正是临床前成像旨在实现的。通过绘制动物模型中大脑网络的动态响应，并将其（如果可能）与临床研究中报告的响应进行比较，我们可以获得定量数据和参数，以确定我们的模型是否有效转化 [ 5 ]。如果这些指标表明网络级修改在时间和空间上与在人类中观察到的相似，我们可以利用更具侵入性和更具体的方法来进一步研究动物模型中的大脑记录。否则，我们必须有信心和正确性继续前进并尝试其他解决方案。最近有两个例子。 2019 年，我们证实了小鼠蓝斑核 (LC) 去甲肾上腺素能活性与大量大型脑网络（尤其是突显网络和杏仁核网络）的参与之间存在因果关系 [6]。此外，我们还可以将网络变化与去甲肾上腺素 (NE) 周转的直接标志物以及 NE 受体在整个脑部的分布联系起来。特定脑网络动态与 LC 活性和 NE 受体密度相关的假设源自人类压力研究和药理学研究 [7,8]。然而，由于不可能选择性地刺激人类的 LC，因此十多年来，这一假设一直只是一个假设。
复杂临床试验 – 问答
问题 5：在复杂的临床试验中使用生物标志物和生物标志物检测并随后申请上市许可时，应适用哪些原则，应考虑哪些监管途径？...................................................................................................... 19
免疫临床开发的注意事项
随着检查点抑制剂 (ICI) 或 T 细胞接合剂 (TCE) 的发展，针对免疫系统已被证明是一种成功的癌症治疗方法。由于免疫肿瘤药物会调节免疫系统来攻击癌细胞，而不会直接作用于致癌弱点，因此在临床开发期间应考虑这些化合物的特定特性。在本综述中，我们将讨论相关概念，包括临床前模型的局限性、特殊的药理学界限、临床开发策略（例如临床适应症、治疗线和骨干合作伙伴的选择），以及药物开发不同阶段所需的终点和预期效益。此外，我们还将回顾早期和晚期试验设计的未来方向。我们将讨论已获批准药物或当前处于临床开发阶段的药物的示例，并提供克服这些局限性的选项。
使用临床外显子组测序
先天性免疫力（IEI）包括多种异质遗传疾病，其中免疫系统中的缺陷导致对感染和其他并发症的敏感性增加。准确，及时诊断IEI对于治疗计划和预后至关重要。在这项研究中，评估了临床外显子组测序（CE）诊断IEI的临床实用性。对于37例与IEI相关的症状，体征或实验室异常的韩国患者，CES涵盖了4,894个基因，包括与IEI相关的基因。审查了他们的临床诊断，临床特征，感染家族病史和实验室结果以及检测到的变体。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。 从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。 其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。 此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。 综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。使用CES，在37例患者中有15例（40.5％）对IEI进行了遗传诊断。从IEI相关的基因，BTK，UNC13D，STAT3，IL2RG，IL2RG，IL10RA，NRAS，SH2D1A，GATA2，TET2，TET2，PRF1和UBA1中检测到了17种致病变异，其中四种变体先前是一致的。其中，从GATA2，TET2和UBA1中鉴定出体细胞病变变体。此外，我们通过CES偶然诊断出了两名患者，该患者是为了诊断未识别的IEI患者的其他疾病而进行的。综上所述，这些结果证明了CES诊断为IEI的实用性，这有助于准确的诊断和适当的治疗。
通过 CMR 组织追踪评估心肌变形揭示妇科疾病患者左心室亚临床心肌功能障碍
1 四川大学华西第二医院放射科，妇女儿童出生缺陷与相关疾病教育部重点实验室，成都，2 四川大学华西医学院，华西医院，成都，3 四川大学华西第二医院超声科，妇女儿童出生缺陷与相关疾病教育部重点实验室，成都，4 四川大学华西医院心内科，心血管病研究所心脏结构与功能实验室，心脏结构与功能四川省重点实验室，成都，5 电子科技大学医学院四川省肿瘤医院暨研究所放射科，成都，6 四川大学华西第二医院妇产科，妇女儿童出生缺陷与相关疾病教育部重点实验室，成都
1,5-脱水葡萄糖醇作为糖尿病生物标志物的临床潜力
糖尿病管理的一个重要措施是监测血糖，这往往需要连续采血，带来经济负担和不适。血糖和糖化血红蛋白A1c是传统的血糖监测指标。但现在糖化白蛋白、果糖胺和1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）越来越受到关注。1,5-AG是人体内化学稳定的单糖。当血糖水平正常时，其血清浓度保持稳定。然而，当血糖超过肾糖阈值时，它会降低。研究表明，1.5-AG反映1至2周内的血糖变化；因此，血清1,5-AG水平降低可以作为短期血糖紊乱的临床指标。最近的研究表明，1,5-AG不仅可用于糖尿病的筛查和管理，还可用于预测糖尿病相关不良事件和糖尿病前期患者的胰岛b细胞功能。此外，唾液1,5-AG在糖尿病的筛查和诊断中也具有潜在的应用价值，本文就1,5-AG的生物学特性、检测方法及临床应用等方面进行综述，以促进今后对1,5-AG的认识和应用研究。
世界首个脑癌临床试验在墨尔本启动
该项目位于维多利亚州政府管辖区内，三十年来脑癌的存活率几乎没有变化，80% 的确诊患者在五年内死亡。每五个小时就有一名澳大利亚人被诊断出患有脑癌，在澳大利亚，死于脑癌的儿童数量超过任何其他疾病。 脑癌中心/WEHI 实验室负责人、彼得麦卡勒姆癌症中心和皇家墨尔本医院的肿瘤医学专家 Jim Whittle 博士表示，Brain-POP 将开始解决脑癌患者缺乏试验选择的问题，并使研究发现能够迅速转化为临床应用。“过去 30 年缺乏进展表明需要从根本上改变药物研发方式和脑癌临床试验方式，”Whittle 博士说。“Brain-POP 平台提供了一种独特的方法来帮助我们测试药物是否真正进入大脑，并确定它是否产生了我们想要的效果。 “这就是我们需要投入精力的地方——最强大、最有前景的疗法，阻止无效疗法的发展，为脑癌患者带来更好的治疗效果。”皇家墨尔本医院神经外科主任凯特·德拉蒙德教授表示，该合作综合试验项目将借鉴墨尔本生物医学区研究人员和临床医生的丰富专业知识。
如何将遗传发现转化为临床应用...
脊椎关节炎（SPA）的特征是，除了与该疾病相关的主要遗传因素之外，除了鉴定高达50个易感基因座的鉴定，其强烈的遗传易感性。这些基因座不仅加深了我们对疾病发病机理的理解，而且还提供了改善疾病管理的潜力。诊断延迟是水疗中心的主要问题。HLA-B27测试被广泛用作水疗中心的诊断生物标志物，但其预测值有限。已经进行了几项尝试，以发展更复杂的多基因风险评分（PRS）。但是，与HLA-B27相比，这些分数目前几乎没有改善，并且在临床常规中仍然很难实施。遗传学也可能有助于预测包括治疗反应在内的疾病结果。据报道，几种遗传变异与放射线损伤或对TNF阻滞剂的反应不佳有关，不幸的是，整个研究中缺乏连贯性。应进行大规模研究以获得更强大的发现。复杂疾病中的遗传和基因组证据可进一步用于支持对新药物靶标的识别并重新利用现有药物。尽管没有完全由遗传学驱动，但是IL23R变体与水疗中心之间的关联促进了IL-17阻滞剂的发展。开发将GWAS发现与功能基因组学结合的方法的开发将有助于将来优先考虑新药物靶标。尽管非常有前途，但是水疗中的转化遗传学仍然具有挑战性，并且需要一种多学科的方法来整合遗传学，基因组学，免疫学和临床研究。