D. Andrault、R. Barrett、S. Bayat、P. Berkvens、J.-J。 Biasci,S. Billinge,B. Boulanger,J.-F。布特耶,A. Bravin,E. Brun,F. Carla,N. Carmignani,H. Castillo-Michel,J.-M。 Chaize、J. Chavanne、F. Cianciosi、P. Cloetens、P. Coan、S. Corr、M. Cotte、D. Coulon、Y. Dabin、I. Daniel、D. de Sanctis、M. DiMichiel、R. Dimper ,J. Drnec,L. Dubrovinski,L. Ducotté,F. Ewald,P. Fajardo,L. Farvaque,R. Felici,J。费雷罗、G. Fiquet、A. Götz、L. Goirand、Y. Gouez、M. Hahn、J. Härtwig、P.F.Henry、O. Hignette、J. Hudspeth、S.D.M.Jacques、J. Jacob、N. Janvier、J. Kieffer、S.A.J.Kimber、J. Knabe-Ducheyne、M. Kocsis、M. Krisch、B. Lebayle、G. Le Bec、G. Le Duc、G. Leonard、S. Liuzzo、P. Loubeyre、P. Mackrill、T ,Marchial,T. Mairs,P. Marion,D. Martin,T. Martin,M. McMahon,J. Meyer,M. Mezouar,E。米切尔、J. Morawe、J. Morse、B. Müller、J. Müller-Dieckmann、T. Narayanan、B. Nash、B. Ogier、S. Pascarelli、H. Pedroso Marques、P. Pernot、T. Perron、F Pfeiffer、E. Plouviez、J. Ponchut、A. Popov、A. Poulin、A.拉克 (Rack)、P. 雷蒙迪 (Raimondi)、J.-L. Revol、H. Reichert、A. Royant、L. Sanchez Ortiz、M. Sanchez del Rio、M. Santoro、M. Scandella、C. Scheidt、T. Schülli、V. Serriere、F. Sette、A. Snigirev、V.A.Sole、J. Susini、O. Svensson、P. Taff oreau、G. Vaughan、F. Villar、B. Winkler、J. Wright、L. Zhang。
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正如圣迪济耶空军基地指挥官贝兰格上校所指出的,阵风战斗机飞行员特别欣赏的一个方面是“人机界面 (HMI),无论使用何种模式,它都基于相同的逻辑(空对空、侦察等),事实证明这是非常本能的。”更好的是,在这架战斗机自 14 年前首次服役以来所经历的修改过程中——它刚刚通过了第 1000 个里程碑——“一切都协调一致,以便驾驶阵风战机的飞行员不存在知道的问题它在什么架构中演化并没有出现。这是长期负责SIMMAD阵风机队的法布尔上尉在接受采访时解释的,他在采访中描述了阵风战机的转变及其随着不同标准的进展而提供的支持。如果这种协调存在于技术层面,那么后者与工业同行的不断努力就是实现合同协调,从而可以优化船队运行条件下的维护。换句话说,确保有助于提高飞机可用性的一切都与期望的空中活动率相关,“所有这些看不见的大混乱”——用达索航空负责军事支持的玛丽·阿斯特丽德·韦尼尔(Marie-Astrid Vernier)的生动表述来说——仍然如此在用户眼中。
Diva's Inc.诉Bangor市,411 F.3d 30(1 St Cir。2005)..........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................诉Peabody Western Coal Co.,400 F.3d 774,780(9 Th Cir。 2005) ............... 11, 12 Edelman v. Jordan , 415 U.S. 651, 668 (1974) .................................................................. 27 Ex parte Young , 209 U.S. 123 (1908) ......................................................................... 24, 25 Ferguson v. SMSC Gaming Enterprise , 475 F. Supp. 2d 929(D.Minn。2007)................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 1999) ............................. 33 Gaming Corp. of America v. Dorsey & Whitney , 88 F.3d 536 (8 th Cir. 1996)......................................................................................................................................................................................................................................................................................... 2020) ...................................................... 24 Green v. Mansour , 474 U.S. 64 (1985) ............................................................................. 26 Grubbs v. Sheakley Grp., Inc. , 807 F.3d 785 (6 th Cir. 2015) ............................................ 39 Hafer v. Melo , 502 U.S. 21 (1991) .................................................................................... 23 Hagen v. Sisseton-Wahpeton Cmty. coll。 ,205 F.3d 1040(第8 Cir。 2000) ........................ 20 Harlow v. Fitzgerald , 457 U.S. 800 (1982) ....................................................................... 31 Hartman v. Kickapoo Tribe Gaming Comm'n , 319 F.3d 1230 (10 th Cir. 2003)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 3d 730(D.S.D. ,28 F.3d 1146(11 cir。 org。诉Peabody Western Coal Co.,400 F.3d 774,780(9 Th Cir。2005) ............... 11, 12 Edelman v. Jordan , 415 U.S. 651, 668 (1974) .................................................................. 27 Ex parte Young , 209 U.S. 123 (1908) ......................................................................... 24, 25 Ferguson v. SMSC Gaming Enterprise , 475 F. Supp.2d 929(D.Minn。2007)...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................1999) ............................. 33 Gaming Corp. of America v. Dorsey & Whitney , 88 F.3d 536 (8 th Cir.1996).........................................................................................................................................................................................................................................................................................2020) ...................................................... 24 Green v. Mansour , 474 U.S. 64 (1985) ............................................................................. 26 Grubbs v. Sheakley Grp., Inc. , 807 F.3d 785 (6 th Cir.2015) ............................................ 39 Hafer v. Melo , 502 U.S. 21 (1991) .................................................................................... 23 Hagen v. Sisseton-Wahpeton Cmty.coll。,205 F.3d 1040(第8 Cir。2000) ........................ 20 Harlow v. Fitzgerald , 457 U.S. 800 (1982) ....................................................................... 31 Hartman v. Kickapoo Tribe Gaming Comm'n , 319 F.3d 1230 (10 th Cir.2003)............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 3d 730(D.S.D. ,28 F.3d 1146(11 cir。 org。2003).............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................3d 730(D.S.D.,28 F.3d 1146(11 cir。org。2021) ............................................................ 40 Hein v. Capitan Grande Band of Diegueno Mission Indians , 201 F.3d 1256 (9 th Cir.2000) ................................................................................................................. 33 Idaho v. Coeur d'Alene Tribe of Idaho , 521 U.S. 261 (1997) ..................................... 25, 26 In re Sac & Fox Tribe of Mississippi In Iowa/Meskwaki Casino Litigation , 340 F.3d 749 (8 TH CIR2003) ................................................................................................................. 32 Kentucky v. Graham , 473 U.S. 159 (1985) ................................................................. 24, 27 Kescoli v. Babbitt , 101 F.3d 1304 (9 th Cir.1996) ....................................................... 16, 17 Kickapoo Tribe v Babbitt , 43 F.3d 1491 (D.C. Cir.1995) ................................................ 20 Lac Du Flambeau Band of Lake Superior Chippewa Indians v. Norton , 422 F.3d 490 (7 th Cir.2005) .......................................................................................... 28 LaRose v. United States Dep't of the Interior , 659 F. Supp.3d 996 (D. Minn. 2023) ...... 21 Larson v. Domestic & Foreign Commerce Corp. , 337 U.S. 682 (1949) .......................... 31 Lassiter v. Alabama A&M Univ.1994)...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................v。Michigandep't of Corr。 ,774 F.3d 895(6 th cir。 2014).........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................v。Michigandep't of Corr。,774 F.3d 895(6 th cir。2014).........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Co.,2013 WL 3327038(D.Conn。2013) 369 U.S. 643 (1962) ......................................................................... 31 Michigan Corr., 572 U.S. 782 (2014) ................................... 20, 24, 32 Miller v. Redwood Toxicology Lab., Inc. , 688 F.3d 928 (8 th Cir.2012) ........................... 36 Miller v. Wright , 705 F.3d 919 (9 th Cir.2013) .................................................................. 22 Nat'l R. R. Passenger Corp. v. Nat'l Ass'n of R. R. Passengers , 414 U.S. 453 (1974) ..... 32 Nucor Corp. v. Nebraska Public Power Dist.,891 F.2d 1343(第8 Cir。1989) .................. 20 Papasan v. Allain , 478 U.S. 265 (1986) ............................................................................ 28 Pauma Band of Luiseno Mission Indians v. California , 813 F.3d 1155 (9 th Cir.2015)... 11 Pearson诉Callahan,555 U.S. 223(2009)…………………………………………………………
2024卫生部。只要引用源而不是出售或任何商业目的,就允许该工作的部分或全部复制。对本工作的文本和图像版权的责任来自Conitec。Preparation, Distribution and Information Ministry of Health Science, Technology and Innovation Secretariat and the Economic-Industrial Health Complex-Sectics Department of Health Technology Management and Incorporation-DGITS Coordination-General Management of Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines-CGPCDT Esplanada of Ministries, Block G, 8th Floor CEP: 70.058-900- Brasília/DF Tel. : (61) 3315-2848 Website: https://www.gov.br/conitec/pt-br E-mail: conitec@saude.gov.br Coordination-General Management of Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines-CGPCDT/DGITS/MS Management Management and Incorporation Committee in Technology Incorporation Committee Health - Dgits General Coordination of Clinical Protocol Management and治疗指南-CGPCDTBárbaraCorrêaKruggroup -nats nutlimed/hcpa -rs beatriz antunes de mattos -nats nutlimed/hcpa -rs candice beatice beatriztretergonçalves -nats -nats -nats notliblimed/hcpa- cgpcdt/dgits/sectics/ms dalila fernandes gomes -cgpcdt/dgitt/sectics/sectics/ms paulo dornelles picon -nats nutlimed/hcpa -rs monica vinhas-Preparation, Distribution and Information Ministry of Health Science, Technology and Innovation Secretariat and the Economic-Industrial Health Complex-Sectics Department of Health Technology Management and Incorporation-DGITS Coordination-General Management of Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines-CGPCDT Esplanada of Ministries, Block G, 8th Floor CEP: 70.058-900- Brasília/DF Tel.: (61) 3315-2848 Website: https://www.gov.br/conitec/pt-br E-mail: conitec@saude.gov.br Coordination-General Management of Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines-CGPCDT/DGITS/MS Management Management and Incorporation Committee in Technology Incorporation Committee Health - Dgits General Coordination of Clinical Protocol Management and治疗指南-CGPCDTBárbaraCorrêaKruggroup -nats nutlimed/hcpa -rs beatriz antunes de mattos -nats nutlimed/hcpa -rs candice beatice beatriztretergonçalves -nats -nats -nats notliblimed/hcpa- cgpcdt/dgits/sectics/ms dalila fernandes gomes -cgpcdt/dgitt/sectics/sectics/ms paulo dornelles picon -nats nutlimed/hcpa -rs monica vinhas-: (61) 3315-2848 Website: https://www.gov.br/conitec/pt-br E-mail: conitec@saude.gov.br Coordination-General Management of Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines-CGPCDT/DGITS/MS Management Management and Incorporation Committee in Technology Incorporation Committee Health - Dgits General Coordination of Clinical Protocol Management and治疗指南-CGPCDTBárbaraCorrêaKruggroup -nats nutlimed/hcpa -rs beatriz antunes de mattos -nats nutlimed/hcpa -rs candice beatice beatriztretergonçalves -nats -nats -nats notliblimed/hcpa- cgpcdt/dgits/sectics/ms dalila fernandes gomes -cgpcdt/dgitt/sectics/sectics/ms paulo dornelles picon -nats nutlimed/hcpa -rs monica vinhas-
2023卫生部只要引用源而不是出售或任何商业目的,就允许该工作的部分或全部复制。对本工作的文本和图像版权的责任来自Conitec。卫生科学,技术,创新与卫生综合体的准备,分销和信息部 - 卫生技术管理与成立套学部 - DGITS-总体卫生技术评估 - 部委的CGATS ESPLANADA,CEP 8楼G街8楼:70.058-900 -Brasília/df tel。:(61)3315-2848网站:https://www.gov.br/conitec/pt-br e-mail:conitec@saude.gov.br临床研究中心的临床研究中心(Nucimimimed/hcpa) Cirilo Ariane Dias de Amorim Preparation of Critical Analysis of External Plaintiff Fernanda D'A Athayde Rodrigues - CMTS/DGITS/SECTICS/MS Technological Horizon Monitoring Aramís Tupina Alcantara de Moreira - CMTS/DGITS/MS Thaís Conceição Borges - CMTS/DGITS/MS ANA CAROLINA LOPES -CMTS/DGITS/SECTICS/MS患者对技术合并协调的观点-Cutec/dgits/sectics/MSaéricade figueiredo pereiredo pereira Meneses -citec/dgits/dgits/ms andreabrígidade souza de souza -citec/dgits/dgits/dgits/dgits/dgits/luuiza nogueira losco-- citec/dgits/sectics/MS Melina Sampaio de Ramos Barros -Citec/dgits/sectics/MS
观察到了独特的特征,即相邻纳米锥体之间的区分空间。我们得出的结论是,这可能为C - C耦合和保留氧的机会通过O - Cu键在中间体中的氧与铜中的氧气形成和相邻纳米肌动剂的铜之间形成。因此,我们提出了基于纳米锥体的结构,以提高对二醇的选择性。鉴于CO 2将CO的减少接近100%Faraday效率2,4,并且 * CO是Corr和Co 2 RR中最重要的中间体,6对CO 2对乙烯甘油的降低的研究很容易与CO降低相结合。在表面上形成了两个 * CO的吸附后,在形成 * COH - CO之后的常规铜表面上存在两个后C - C耦合途径,如方案S1中所述。†24 - 26 - 在不同阶段脱氢氧后,两种途径都会形成 * ch - coh,其中途径分叉成两个子路由朝向碳氢化合物(即乙烯)形成或氧化(即乙醇)形成。产生的乙烯和乙醇的比率约为5:1,以及可忽略不计的二醇(例如乙烯乙二醇)。24,27,28乙二醇选择性较低的基本原因在于早期阶段的脱羟基化在常规途径中:间介导 * COH - CO和 * COH - COH - COH - 分别脱氢为 * C - CO和 * C - CO和 * C - COH,分别使Diols to Diols to Diols Blocked to diols blocked diols blocked。24,27因此,遵循调解反应途径的现有催化剂无法保留关键反应中间体中的氧原子以进行二醇产生。例如,Yang等人。例如,Yang等人。可以通过改变协调环境和区分空间来实现替代途径来解决挑战,因为这样的环境可以促进碳 - 氧键的保留。因此,我们提出,具有浓度空间的Cu纳米锥体可以使这种新的二醇生产途径。con ned空间的纳米形态增强了特定中间体的吸附,以沿所需的反应途径驱动选择性。这是完善的,并广泛应用于催化剂设计,以调节产品选择性。使用空间调解来解释从c 1到c 2的选择性shi(参考29)和Zhuang等。将其应用于铜纳米腔内结构内C 2种的次数,以增强C 3的产生。30
A.个人陈述我于2004年在Massimo Zeviani博士的实验室中进入了线粒体医学领域的神经学研究所“ C.Besta”在意大利米兰,在2009年,我在Massimo Zeviani博士的监督下被任命为初级团体。从那时起,我的主要研究兴趣一直集中在翻译方面,其最终目标是阐明人类疾病的生物学基础并开发创新和有效的疗法。到此为止,我开发了一系列线粒体疾病的动物模型,并通过使用几种技术来表征它们,从体内测试到研究疾病的神经代谢基础,到基于代谢组学和蛋白质组学的体外方法,以阐明对基因的代谢后果,对人类的疾病进行了疾病,并调查了对人的疾病的代谢后果。基于导致疾病的机制的知识,我使用药理学和基因治疗策略开发了新的治疗方法。这些研究的主要成就是(i)发现乙纳马氏脑病(EE)的致病机制,即最近,由于核基因缺陷,我的实验室证明了基于AAV的基因疗法在其他线粒体疾病中的潜力(Bottani等,Mol Ther,2014; Di Meo等,Gene Therapy,2017,2017,Pinheiro等,Pinheiro等,Mol Ther,Mol Ther,Mol ther,2020,Corrà等,Brain,Brain,20222222222222。这些研究构成了未来几年将这些疗法转移给人类的基本原则的证据。强大的细胞色素C氧化酶抑制剂硫化物(H2S)的积累(Tiranti等,Nat Med,2009)(ii)基于N-乙酰甲基半胱氨酸和甲硝唑高质的疗法的发展,在小鼠和患者中的EE治疗中有效,这是IIS Comcomi et Comcomi,Nat,Nat,Nat,Nat At ant,Nat,Nat At ant,通过使用AMPK激动剂AICAR或NAD+前体烟胺核苷(NR),PGC1ALPHA依赖性线粒体途径有效地改善细胞色素C氧化酶缺乏症的小鼠模型的表型由于有毒化合物的积累,例如EE和线粒体胃肠脑膜炎肌病(MNGIE),基因治疗方法治疗线粒体疾病(Di Meo等,Embo Mol Med,2012; Torres-Torres-Torres-Torronteras等,Mol Ther,2014年)。最后,他与英国剑桥Michal Minczuk合作,通过使用锌指核酸酶,帮助开发了一种基于AAV的方法来纠正特定的mtDNA突变(Gammage等人Nat Med,2018)。我们在我的实验室中进行的其他研究旨在研究通过使用替代氧化酶通过使用替代性氧化酶来解决呼吸链缺损的可能性(Dogan等,Cell Metab,2018),以定义雷帕霉素改善Mitochrial
1- Cour des Comptes,Rapport public annuel(年度公开报告),2020 年 2 月。来源:www.ccomptes.fr 2- Klingberg F.、Hinz B.、White ES,肌成纤维细胞基质:对组织修复和纤维化的影响。J Pathol,2013 年;229:298-309。3- Boffa JJ、Tharaux PL、Placier S.、Ardaillou R. 等人,血管紧张素 II 在抑制一氧化氮合成过程中激活转基因小鼠肾血管中的 I 型胶原基因:内皮素介导机制的证据。Circulation,1999 年;100:1901-1908。 4- Bailey CJ、Day C.、Bellary S.,SGLT2 抑制剂的肾脏保护作用:对急性和慢性肾脏疾病的影响,Curr Diab Rep,2022;22:39-52。5- Simms-Williams N.、Treves N.、Yin H. 等人,胰高血糖素样肽-1 受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂联合治疗对心血管和严重肾脏事件发生率的影响:基于人群的队列研究 BMJ,2024:385:e078242。6- Rheault MN、Alpers CE、Barratt J. 等人,Sparsentan 与厄贝沙坦在局灶性节段性肾小球硬化症中的比较,N Engl J Med,2023;389:2436-2445。 7- Bakris GL, Agarwal R., Anker SD 等,Finerenone 对 2 型糖尿病患者慢性肾病结局的影响,N Engl J Med,2020;383:2219-2229。8- Corréas JM, Anglicheau D., Gennisson JL 等,肾弹性成像。肾脏病治疗,2016;12:S25-S34。9- Massol J., Janin G., Bachot C. 等,试点非透析慢性肾功能不全研究(P-ND-CRIS):一项开放前瞻性法国医院队列试点研究,BMC Nephrol,2016;17:92。 10- Midgley AC、Wei Y.、Zhu D. 等人,多功能天然聚合物纳米粒子作为 CKD 治疗的抗纤维化基因载体,J Am Soc Nephrol,2020; 31:2292-2311。 11-科曼·R.,查吉克里斯托斯·E。 et Chatziantoniou C.,Fibrose rénale:peut-elle être Traitée ? 【肾纤维化:能治疗吗?】牛。阿卡德。纳特尔医学,2017,201,P; 785-797
NDA 多学科审查与评估 NDA 215,310 Mobocertinib(原名 TAK-788,AP32788) 第 7 页,共 286 页 表 22:合并既往铂类分析集和有或无既往抗 PD-(L)1 抗体的亚组的研究者评估的 cORR 和 DOR .............................................................................................................................137 表 23:重大方案偏差,主要疗效人群(FDA 表) .............................................................................................................................139 表 24:按亚组划分的客观缓解率(FDA 表) .............................................................................................144 表 25:多西他赛和 Mobocertinib 治疗结果总结 .............................................................................................147 表 26:携带 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者使用 PD-(L)1 抑制剂和 Mobocertinib 治疗结果总结 ................................................................................................................................................................147 表 27:患者处置(所有分析人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日)......................................................................................................152 表 28:患者研究药物暴露(所有分析人群;表 29:研究治疗时间和累积剂量(FDA 表) ......................................................................................................155 表 30:人口统计学特征(所有分析人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日) .............................................................................................................156 表 31:基线特征(所有分析人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日) .............................................................................................................157 表 32:研究中死亡情况总结(所有分析人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日) .............................................................................................162 表 33:FDA 对合并安全性人群中与疾病进展不明确相关的治疗中出现的致命不良事件的因果关系评估(N=256)(FDA 表) ................................................................................................................................165 表 34:最常见(任何组中≥2% 的患者报告)按 SOC 和 PT 划分的治疗新出现的 SAE(所有分析人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日).........................................................................................169 表 35:按 SOC 和 PT 划分的最常见(任何组内≥2% 的患者报告)治疗相关 SAE(所有分析人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日).........................................................................................171 表 36:FDA 对导致主要安全人群 (n=114) 中停药的 TEAE 的分析(FDA 表).........................................................................173 表 37:FDA 对导致主要安全人群 (n=114) 中≥2% 的患者剂量中断和剂量减少的 TEAE 的分析(FDA 表)........................................................................................................................174 表 38:临床关注的 TEAE:搜索策略 ..............................................................175 表 39:临床关注的 TEAE – 总体、相关性、等级、严重性、停药(按安全性人群;数据截止日期 2020 年 5 月 29 日) .176 表 40:3 个安全性人群中 QTc 延长或室性心律失常 TEAE 患者的 FDA 分析(FDA 表) ................................................................................183