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PINK1 基因突变通过成对截短的 sgRNA/Cas9 实现
PTEN 诱导激酶 I (PINK1) 突变会导致人类早发性帕金森病 (PD)，并伴有选择性神经退行性病变。然而，目前 PINK1 基因敲除的小鼠和猪模型无法重现 PD 患者中观察到的典型神经退行性表型。这表明，在非人类灵长类动物 (NHP) 中生成与人类相近的 PINK1 疾病模型对于研究 PINK1 在灵长类动物大脑中的独特功能至关重要。配对单向导 RNA (sgRNA)/Cas9-D10A 切口酶和截短的 sgRNA/Cas9 均可以减少脱靶效应而不影响靶向编辑，是 CRISPR/Cas9 系统中用于建立疾病动物模型的两种优化策略。在这里，我们结合了这两种策略，将Cas9-D10A mRNA和两个截短的sgRNA注射到单细胞阶段的食蟹猴受精卵中，以靶向PINK1基因。我们实现了精准、高效的基因
MGC018的临床前开发，Duocarmycin- ...
B7-H3，也称为CD276，是B7免疫调节蛋白家族的成员。B7-H3在许多固体癌症上过表达，包括前列腺癌，肾细胞癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌和乳腺癌。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。 在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。 MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。 MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。 MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。 此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。 重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。用MGC018观察到的抗肿瘤活性以及正面安全性提供了潜在有利的治疗指数的证据，并支持MGC018的持续开发用于治疗固体癌症。
apobec3f是在2022年爆发
Monkeypox（MPOX）是由MPOX病毒（MPXV）引起的一种被忽视的人畜共患感染疾病。该病毒属于正托病毒属，由双链的197-kb脱氧核酸（DNA）基因组组成。Monkeypox病毒于1958年首次从Macaca fassicularis分离出来，该病毒起源于新加坡，进口到哥本哈根，该哥本哈根随后引起了圈养的cynomolgus猴子的爆发[1]。到1970年，该病毒被证明能够人畜共患病到Humans，但仍包含在非洲，引起了孤立的感染EP-肾素。直到2003年，与非洲小型哺乳动物的进口有关的爆发出现在美国[2]。2017年，在几十年未识别案件之后，西非最大的MPOX爆发发生在尼日利亚[3]。从2018年到2021年，从尼日利亚进口了几起案件，向英国，以色列和新加坡等非流行国家进口[4-7]。2022年5月，迅速
SPK-10001 可诱导 HTT 蛋白持久安全地减少，从而促进亨廷顿氏病的进一步发展
图 2. 确认 SPK-10001 安全给药和疗效的实验设计示意图。39 只食蟹猴被细分为 2 组，一组接受假手术，一组注射稀释剂，一组注射 SPK-10001，并以 4（第 1 组）或 3（第 2 组）递增剂量进行治疗。在手术前获取脑部 MRI 扫描并收集生物流体以进行基线读数。尾状核和壳核的脑实质内 (IPa) 注射由术中 MRI 和与制剂混合的 Gadoteridol 引导，这也有助于估计给药后 MRI 扫描中的靶结构覆盖率和 AAV 分布。在注射后第 90 天（第 1 组）和第 365 天（第 2 组）的预定尸检之前，在几个中间时间点分析了脑体积并收集了生物流体，以监测手术过程以及治疗安全性。收集并分析了大脑、其他中枢神经系统结构和外周器官，以评估治疗安全性和载体生物分布、载体持久性和目标参与度。
一种新型的拓扑异构酶I抑制剂抗ICAM-1抗体偶联物用于治疗血液学恶性肿瘤和实体瘤
图5。动物内剂量升级非人类灵长类动物（NHP）的毒性研究表明，DAR 8与基准接头付费量DXD结合的ICAM-1抗体与良好的抗体暴露良好耐受性。证明ICAM-1可以成为基于拓扑异构酶I的ADC的安全目标。分别用10 mg/kg，20 mg/kg和41 mg/kg/kg icam -1 -dxd在第1、15和29天静脉内给予两只雌雄猴子，每性别一只猴子，分别用10 mg/kg，20 mg/kg和41 mg/kg/kg ICAM -1 -DXD给药（如红色箭头指示）。血样，以确定血浆中总抗体浓度。所有动物一直存活到研究结束，没有任何可观的体重减轻或遇到痛苦的迹象。在血液学，临床化学和凝血分析中没有观察到的发现。在组织和器官的总体和微观检查中未观察到异常。计划对ICAM -1 -VC001进行NHP研究。
来自多能干细胞的人类Ra-gastruloid诱导
胃底子是早期人类发育的强大体外模型。然而，尽管由所有三个细菌层伸长并组成，但人类胃突不像形态学后的植入后人类胚胎。在这里，我们显示了视黄酸（RA）的早期脉冲，以及Matrigel，可牢固地诱导人类胃类型，具有后胚胎样形态结构，包括侧翼的神经管，分段的细胞体和各种细胞类型，包括神经crest，神经祖细胞，神经祖细胞，肾脏，肾脏，肌肉和肌肉和肌肉和肌肉和肌肉。通过基于单细胞RNA-seq（SCRNA-Seq）的计算机分期进行，我们发现人Ra-gastruloids比其他胚胎模型更先进，并且与E9.5小鼠和CS11 Cynomolgus Monkey Embryos相当。我们利用RA-GASTRULOIDS的化学和遗传扰动来确认Wnt和BMP信号传导在人类环境中调节了体积的形成和神经管长度，而转录因子TBX6和PAX3分别基于前甲基前中性胚乳和神经Crest。展望未来，ra-gastruloids是解码早期人类胚胎发生的强大，可扩展的模型。
Cas9 切割 DNA
221 Church G. 猪内源性逆转录病毒（PERV）的全基因组失活。Science。2015 年 11 月 27 日；350(6264):1101-4。doi: 10.1126/science.aad1191。电子版 2015 年 10 月 11 日。PMID: 26456528。222 Kawai T. 表达多种人类蛋白的三重敲除猪在食蟹猴中的肾脏移植。Am J Transplant。2022 年 1 月；22(1):46-57 ＋ 河合教授インタビュー Reardon S. 猪能解决器官危机吗？动物对人类移植的未来。Nature。2022 年 11 月；611(7937):654-656。 223 异种移植 https://www.fda.gov/vaccines-blood- biologics/xenotransplantation#:~:text=Xenotransplantation ％ 20是 ％ 20任何 ％ 20程序 ％ 20非人类 ％ 20动物 ％ 20细胞 ％ 20C ％ 20组织 ％ 20或 224 Gillmore JD，Gane E，Taubel J 等人。CRISPR-Cas9 体内基因编辑治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性。N Engl J Med。2021 年 8 月 5 日；385(6):493-502。
新型RPGroFR15基因疗法的功效和安全性...
X连接的色素性视网膜炎（XLRP）是一种罕见的遗传性视网膜疾病，表现为夜视受损和外围视力丧失，发展为法律失明。XLRP最常见的原因之一是色素性鸟氨酸三磷酸酶调节剂（RPGR）基因中的致病变异。不幸的是，目前尚无RPGR -XLRP的治疗方法。frontera开发了FT-002，这是一种基于AAV2/5的向量，在GRK1启动子的控制下携带密码子优化的HRPGR ORF15基因，以挽救光感受器细胞的功能和结构丧失，并通过下视网膜给药改善视觉功能。向量设计如图1。在这里，我们评估了CHO-K1细胞中FT-002和聚谷氨酰化的HRPGR-ORF15蛋白的体外转导效率，在5.80×10 7，1.83×10 80和5.80×10 8和5.80×10 8 VG/EYSE中，下输送FT-002下输送FT-002的效率和生物分布的效率和生物分布。在一项符合GLP的13周研究中，FT-002在Cynomolgus猴子中。临床前结果表明，FT-002是一种有望治疗与RPGR相关的XLRP患者的有前途的AAV基因疗法，目前正在中国进入PH I/II临床研究。
家族性高胆固醇血症基因治疗的最新进展：更新评论
摘要：（1）背景：现有的降脂疗法在家族性高胆固醇血症（FH）患者的脂质靶水平上很难，尤其是在治疗纯合家族性高胆固醇血症患者方面。（2）方法：在PubMed和2018年至2022年的PubMed和临床试验中，所有包含“家族性高胆固醇血症”和“基因治疗”的文献数据均已选择。（3）结果：近年来，基因治疗技术的快速发展将改变FH患者的治疗状态。作为新兴的基因治疗载体，优化的腺相关病毒，外泌体和脂质纳米颗粒表现出提高的安全性和更高的转染效率。各种靶向RNA的疗法在第1-3阶段进行临床试验，例如小型干扰基于RNA的药物，包括含RNA的药物，含含RNA表现出极好的降脂作用。使用基因编辑技术（例如CRISPR-CAS 9和毛核酸酶）完成了在小鼠或cynomolgus猴子中的动物实验，并证明了FH患者将来可以永久治愈。（4）结论：基因治疗已被广泛用于降低FH患者的脂质治疗，并表现出极好的治疗前途，但是目前的效率，经济负担，免疫原性和基因治疗的精度可以进一步优化。
微生物从宠物店到实验室繁殖的斑马鱼的传播揭示了一种致病性Birnavirus
新的免疫检查点正在出现，以提高对免疫药物的反应率。由于参与肿瘤微环境的免疫抑制，腺苷A 2A受体（A 2A R）被提议作为免疫发育的靶标。封锁2A R可以恢复肿瘤免疫力，从而改善患者的预后。在这里，我们描述了通过噬菌体显示的人A 2A R（HA 2A R）的有效，选择性和抑制肿瘤抗体拮抗剂的发现。We con- structed and screened four single-chain variable fragment (scFv) libraries—two synthetic and two immunized—against hA 2A R and antagonist-stabilized hA 2A R. After biopanning and ELISA screening, scFv hits were reformatted to human IgG and triaged in a series of cellular binding and functional assays to identify a lead candidate.铅候选者TB206-001散布了HA 2A R-Over表达HEK293细胞的纳摩尔结合；与小鼠和cynomolgus a 2a r的交叉反应性，但不是人类A 1，2b或3受体； HA 2A R在HA 2A R-r-evercress表达HEK293细胞和外周血单核细胞（PBMC）中的功能拮抗作用；结肠肿瘤的HUCD34-NCG小鼠中的肿瘤抑制活性。鉴于其治疗特性，TB206-001是将其纳入下一代双特异性免疫治疗药的良好候选者。