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潜在的非交流-Zora.uzh.ch- ZourichZürich
实体药物反应分析是研究基因型 - 药物反应关联的强大工具，并正在作为癌症精确医学的工具探索。在这里，我们进行了一项前瞻性非差异试验，以研究血液系统恶性肿瘤治疗指导的可行性（Smartrial，NCT03488641）。在所有研究参与者的91％中，在7 d内提供药物反应分析报告的主要终点（n = 80）。次要终点分析表明，母亲的母药预测体内化学疗法治疗衰竭。我们证实了在95名用二诺氨基霉素和细胞蛋白滨治疗的95个急性髓样白血病的人的验证队列中对化学疗法反应的预测价值。离体药物反应概况改善了患有不利风险的人的ELN-22风险分层。我们得出结论，离体药物反应分析在临床上是可行的，并且有可能预测血液学恶性肿瘤患者以外的临床建立遗传标记的个体的化学疗法反应。
靶向胃蛋白释放肽受体（GRP-R ...
摘要：事实证明，有针对性的肿瘤疗法是克服常规化学疗法的有效替代方法。在癌细胞上调的几个受体中，胃蛋白释放的肽受体（GRP-R）最近由于其过度表达在癌症组织上的过表达而成为癌症成像，诊断和治疗的有希望的靶标，例如乳腺癌，前列腺，胰腺，胰腺和小细胞肺癌。在此，我们通过靶向GRP-R，报告了细胞毒性药物多霉素为前列腺和乳腺癌的体外和体内选择性递送。我们以许多孟买类似物为归因肽，包括新开发的肽，我们生产了11种含有daunorumubicin的肽肽 - 毒剂 - 毒物缀合物（PDC），用作药物递送系统，以安全到达肿瘤环境。我们的两个生物缀合物揭示了显着的抗增殖活性，这是所有三种测试的人乳腺癌和前列腺癌细胞系的效果，血浆中的高稳定性以及溶酶体酶迅速释放含药物的代谢物。此外，他们揭示了体内肿瘤体积的安全性和一致减少。总而言之，我们强调了GRP-R结合PDC在靶向癌症治疗中的重要性，并有可能进一步调整和优化。
通过应激动态诱导耐药性......
我们首先通过在不断增加的柔红霉素浓度下繁殖来生成多种耐药白血病细胞系（K562 细胞）。柔红霉素是蒽环类化疗药物之一，是 AML 诱导疗法的标准治疗方法。我们发现每种细胞系都通过相同的机制获得耐药性：诱导 ABCB1。4 利用生物信息学技术，我们还观察到耐药细胞平行上调了一种转录程序，该程序类似于在氨基酸缺乏或缺氧应激细胞中表达的转录程序。综合应激反应 (ISR) 代表了此类应激源的常见适应性途径，其输出由转录因子 (TF) ATF4（激活转录因子 4）协调。 5 我们发现在耐药性 K562 中上调最多的 TF 基因包括 ATF4 以及它的几个转录靶点（ ATF3 ，激活转录因子 3； CEBPB ， CCAAT 增强子结合蛋白 β； DDIT3 ， DNA 损伤诱导转录本 3）和编码其结合伙伴的基因（ JUN ， Jun 原癌基因； JUNB ， JunB 原癌基因； CEBPG ， CCAAT 增强子结合蛋白 γ； CEBPB、ATF3 和 DDIT3 ）。这些表达数据表明细胞应激、 ATF4 和 ABCB1 上调之间存在联系。
帕唑帕尼诱发手足皮肤反应
手足综合征又称掌跖红斑、掌跖红斑、手掌和足底毒性红斑或 Burgdorf 综合征，是一种常见的化疗药物皮肤反应。手足综合征会影响手掌、足底、手足背侧、咬合、摩擦和受压区域。手掌和足底会出现对称性红斑和水肿，并伴有神经性疼痛。它可能发展为脱屑、糜烂和溃疡，并形成水疱。手掌比足底更易受到影响。最常见的致病药物为阿霉素、脂质体阿霉素、多西他赛、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷、卡培他滨，但也可由紫杉醇、羟基脲、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、长春瑞滨、伊立替康、表柔比星等药物引起。近年来，随着多激酶抑制剂在肿瘤学中的应用，已报道了具有独特临床特征的掌跖反应。帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可引起手足皮肤反应，表现为手足红斑、角化结节、大疱、疼痛和刺痛感。如果在开始使用帕唑帕尼治疗后发现手或脚出现此类变化，则应评估患者是否有副作用。必要时应调整治疗，严重者应考虑停用帕唑帕尼。我们介绍了一例因帕唑帕尼而导致手足皮肤反应的病例。
抗氧化剂
摘要：急性髓系白血病 (AML) 细胞中活性氧 (ROS) 水平升高，这会促进细胞增殖并引起氧化应激。因此，抑制 ROS 形成或使其升高至毒性水平以上已被视为治疗策略。最近有研究表明，ROS 升高与 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 活性增强有关。因此，对化合物 Setanaxib (GKT137831) 进行了对 AML 细胞的抑制活性测试，Setanaxib 是一种临床上先进的 ROS 调节物质，最初被确定为 NOX1/4 抑制剂。Setanaxib 作为单一化合物表现出抗增殖活性，并在体外强烈增强蒽环类药物如柔红霉素的细胞毒作用。Setanaxib 减轻了 FLT3-ITD 驱动的骨髓增殖小鼠模型中的疾病。 Setanaxib 并未显著抑制 FLT3-ITD 信号传导，包括 FLT3 自身磷酸化、STAT5 激活、AKT 或细胞外信号调节激酶 1 和 2 (ERK1/2)。令人惊讶的是，Setanaxib 对细胞增殖的影响似乎与 NOX4 的存在无关，并且与 ROS 猝灭无关。相反，Setanaxib 导致 AML 细胞中的 ROS 水平升高，更重要的是，增强了蒽环类诱导的 ROS 形成，这可能有助于综合作用。有必要进一步评估 Setanaxib 作为细胞毒性 AML 治疗的潜在增强剂的作用。
Katharina WeidenauerKatharina Weidenauer
Katharina Weidenauer博士。 RPS6KA1作为对急性粒细胞性白血病的抗性/偶氮丁烷组合治疗的介质，该抗性症状CRISPR/CAS9敲除筛查主题/fach：Med. Med。 carstenMüller-tidow急性髓性白血病是一种侵略性血液学疾病，其特征是髓样前先驱细胞不受控制，爆炸骨髓的浸润和正常血肿的压迫。 在60岁以下的患者中，仅60岁以下的患者仅40-60％的患者，对Cytarabin和daunorubicin的标准诱导化疗可以达到65-85％的缓解率为65-85％。 该年龄段的5年生存率也从30％降至5-15％。 由于该疾病在67岁时平均被诊断出来，因此影响了老年人，由于以前的疾病，这种疾病无法再接受强化化疗，因此存在低剂量疗法的概念，其反应率的主要较差。 BCl-2抑制剂Venetoclax和降压药物azazytidine的最近批准且耐受良好的组合可以达到67％的反应率，但大多数患者在进一步的过程中会复发或从一开始就不受治疗。 这就是为什么在这项工作中进行了基因组范围的CRISPR/CAS9筛选的原因，以识别基因，传达对venetoclax/azazytidin的抗性或敏感性的原因。Katharina Weidenauer博士。RPS6KA1作为对急性粒细胞性白血病的抗性/偶氮丁烷组合治疗的介质，该抗性症状CRISPR/CAS9敲除筛查主题/fach：Med. Med。carstenMüller-tidow急性髓性白血病是一种侵略性血液学疾病，其特征是髓样前先驱细胞不受控制，爆炸骨髓的浸润和正常血肿的压迫。在60岁以下的患者中，仅60岁以下的患者仅40-60％的患者，对Cytarabin和daunorubicin的标准诱导化疗可以达到65-85％的缓解率为65-85％。该年龄段的5年生存率也从30％降至5-15％。由于该疾病在67岁时平均被诊断出来，因此影响了老年人，由于以前的疾病，这种疾病无法再接受强化化疗，因此存在低剂量疗法的概念，其反应率的主要较差。BCl-2抑制剂Venetoclax和降压药物azazytidine的最近批准且耐受良好的组合可以达到67％的反应率，但大多数患者在进一步的过程中会复发或从一开始就不受治疗。这就是为什么在这项工作中进行了基因组范围的CRISPR/CAS9筛选的原因，以识别基因，传达对venetoclax/azazytidin的抗性或敏感性的原因。作为评估的一部分，将阳性富集的SGRNA基因与已发表的CRISPR/CAS9筛查制成的基因进行了比较，以检查Venetoclax的耐药性，并一致表明SGRAS将SGRAS交给了Bax和PMAIP1（NOXA）的敲除敲除细胞凋亡的重要调节剂。编码核糖体蛋白激酶RPS6KA1的基因是最负富集的SGRNA基因之一，可以表明，RPS6KA1抑制剂BI-D1870降低了平均抑制性抑制性抑制浓度的静电剂/azacydidine insi-AzacyDidine in oci-Aml2细胞的抗抗性和先前抗抗性的抗性。此外，还表明，从BI-D1870到Venetoclax/Azazytidine的增加增加了对增殖和殖民教育能力的抑制作用，但凋亡并没有增加。对细胞表面标记的分析表明，RPS6KA1抑制有效可以消除单核细胞亚群 - 通常是耐药性发展的起点 - 这仍然是由venetoclax/azazydin不变的。患者日期的比较分析表明，在AML中，RPS6KA1比健康的造血细胞中的表达更高，并且更高的表达与存活不良有关。其他实验现在可以发现基本机制，并评估RPS6KA1对Venetoclax/Azazytidin疗法的预后和治疗益处。
FDA批准的二硫仑作为一种侵略性白血病的新型治疗方法
抽象的急性白血病仍然是全球疾病的主要死亡原因，当前的化学治疗剂与幸存者的发病率显着有关。迫切需要对急性白血病的更好，更安全的治疗方法，但标准的药物开发管道却是冗长的，药物重新利用是一种有希望的方法。我们先前对FDA批准药物的抗白血病活性的药物评估，鉴定出用于治疗酒精ISM的二硫酸酯，作为候选命中型化合物。本研究评估了二硫兰氏菌对白血病细胞的生物学作用，并评估了其作为治疗策略的潜力。我们发现，二硫仑抑制了急性淋巴细胞和髓样白血病细胞系（n = 16）以及患者衍生的异种移植细胞的可行性（n = 16）。在治疗后数小时内，药物在白血病细胞中诱导的氧化应激和凋亡，并能够增强daunorubicin，etopotoside，topotecan，cytarabine和mitoxantrone化学疗法的影响。在将二硫兰素与奥拉诺芬（Auranofin）相结合后，该药物批准用于治疗类风湿关节炎，以前被证明会发挥抗血肿作用，在各种急性白血病细胞系中观察到了强和一致的协同作用，其机制基于增强的ROS诱导。急性白血病细胞比固体癌细胞系和非恶性细胞更敏感到二硫兰蛋白酶的细胞毒性活性。尽管目前正在针对固体癌症进行临床试验中的二硫兰氏素，但本研究为二硫兰氏菌对急性白血病治疗的潜力提供了证据。
小儿急性淋巴细胞白血病的新疗法
缓解诱导疗法（Daunorubicin）。complete缓解率（CR）率接近98％的诱导策略。巩固疗法通常由长春蛋白和胃硫嘌呤（抗药性患者）或环磷酰胺，细胞蛋白滨和胃嘌呤（高风险患者）组成。甲氨蝶呤是在临时主要主持期间给出的，要么是高剂量（5 g/m 2），还有长春新碱和胃硫嘌呤，或作为升级的中间剂量的甲氨蝶呤（100-300 mg/m 2），然后是天par素酶（甲氧酸酯酶甲基苯甲烷酸酯）。临时维护之后是延迟的强化阶段，使用类似的药物与治疗的缓解诱导和合并阶段相似。治疗的维持阶段持续了将近2年（b-all）或3年（T-ALL），由每日胃胃甲氨蝶呤组成，每周甲氨蝶呤，通常与每3个月（B-ALL）或每月（T-All）vincristine Infosions和5天的固醇脉冲有关。通过使用ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的费城染色体患者（BCR-ABL1易位），在小儿B-ALL中的靶向治疗首先是在患者中开发的[10]。将TKI（伊马替尼）添加到强化化学疗法中，导致与接受造血干细胞移植（HSCT）的患者相似的结果[11]。此外，靶向疗法干扰了JAK-STAT途径，例如我们的JAK抑制剂ruxolitinib，最近在类似pH的小儿患者中测试了所有（AALL1521，NCT02723994）[12]。值得注意的例子如下回顾。这些有针对性的治疗试验的最初成功为目前在小儿全部使用和测试的其他新型疗法铺平了道路。
Kura Oncology 和 Kyowa Kirin 在美国血液学会年会上报告了 Ziftomenib 的积极联合数据
– Kura Oncology 将于今天美国东部时间上午 8:00 举办虚拟投资者活动 – 圣地亚哥和东京，2024 年 12 月 9 日 – Kura Oncology, Inc. (Nasdaq: KURA，“Kura”）和 Kyowa Kirin Co., Ltd. (TSE: 4151，“Kyowa Kirin”）提供了来自 KOMET-007 的令人鼓舞的临床数据，这是一项 1 期剂量递增试验，研究了 ziftomenib，一种高选择性口服研究性 menin 抑制剂，联合标准治疗，包括阿糖胞苷/柔红霉素 (7+3) 和维奈克拉/阿扎胞苷 (ven/aza)，用于治疗 NPM1 突变 (NPM1-m) 和 KMT2A 重排 (KMT2A-r) 急性髓系白血病 (AML) 患者。这些数据在 2024 年美国血液学会 (ASH) 年会上公布。在 Kura 网站的海报和演示文稿部分，您可以找到一份口头报告，重点介绍 ziftomenib 联合 7+3 治疗新诊断 (1L) NPM1-m 和 KMT2A-r 不良风险 i AML，以及一张海报，介绍 ziftomenib 联合 ven/aza 治疗复发/难治性 (R/R) NPM1-m 和 KMT2A-r AML。在研究的 1a 期剂量递增部分的所有队列中评估的所有剂量水平的 Ziftomenib 联合治疗通常耐受性良好。未观察到剂量限制性毒性、ziftomenib 相关 QTc 延长的证据、药物相互作用或附加骨髓抑制。在 7+3 组合队列中，2% (1/51) 的患者发生了靶向分化综合征 (DS)。发生率≥20%的≥3级治疗性不良事件包括发热性中性粒细胞减少症、血小板计数减少、贫血和中性粒细胞减少症计数减少以及白细胞计数
BCL-2 抑制剂与常规化疗联合治疗急性髓系白血病：让不适合治疗的 AML 患者重回健康状态 Gert Ossenk
BCL-2 抑制剂和常规化疗联合治疗急性髓系白血病：从不适合治疗的 AML 患者转变为适合治疗的 AML 患者 Gert Ossenkoppele 医学博士、哲学博士1 和 Paresh Vyas 哲学博士 近 50 年来，蒽环类和阿糖胞苷为基础的强化联合化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 患者的主要治疗方法。经典的 7 1 3 组合于 20 世纪 70 年代试行，并于 1981 年作为一项随机研究报告，1 是大多数诱导方案的基础。此后，许多研究测试了柔红霉素和阿糖胞苷的不同剂量和给药方案，2-11 并且添加或替代了干扰 DNA 复制的药物（例如依托泊苷、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨）。8,12-15 不幸的是，这些方法迄今为止尚未取得突破性成果，无法获得监管机构的药物批准。然而，情况正在开始改变。研究表明，在强化蒽环类-阿糖胞苷化疗方案中加入靶向疗法可使特定的遗传/生物学 AML 亚组受益。目前一致认为，吉妥珠单抗奥佐米星（一种与细胞毒性抗生素衍生物卡奇霉素连接的人源化鼠抗 CD33 抗体）可提高预后良好且可能为中等风险的 AML 患者的生存率。16-19 同样，多激酶抑制剂米哚妥林（包括 FMS 相关酪氨酸激酶 3，FLT3）在诱导和巩固蒽环类药物-阿糖胞苷组合中添加后，可提高 FLT3 突变型 AML 患者的生存率。20 最后，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂21通过脂质清道夫受体进入细胞，已被证明可以提高继发性和治疗相关 AML 患者的生存率。靶向药物也已被证明对复发/难治性患者有益。22 在这篇社论的随附文章中，Chua 等人23 报告了 CAVEAT 研究的结果，该研究是一项 Ib 期剂量递增试验，研究口服 BCL-2 抑制剂维奈克拉与化疗联合用于新诊断的 AML 患者，这些患者年龄在 65 岁以上，或 60 岁以上，且具有单体核型，适合进行强化化疗。这项研究的重要背景是，在不适合治疗的老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到低甲基化药物 (HMA) 或低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 中取得了令人印象深刻的结果。在 II 期研究中，维奈克拉与 HMA24 或 LDAC25 联合使用，可将完全缓解 (CR) 和不完全计数恢复的完全缓解 (CRi；CR 1 CRi) 率分别提高至 67% 和 54%，而 HMA26,27 的 CR 率为 24.6% 和 27.8%，LDAC 的 CR 率为 18%。28 这促使美国食品药品管理局批准将维奈克拉-HMA 和维奈克拉-LDAC 用于不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。维奈克拉加 LDAC 与 LDAC 加安慰剂的 III 期研究（VIALE-C 研究）现已公布。29 这证实了维奈克拉加 LDAC 的高 CR 1 CRi 率 (48%)。然而，虽然维奈克拉-LDAC 提高了中位总生存期 (OS)，但这种增加并不具有统计学意义。维奈克拉-阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂 (VIALE-A 研究) 的 III 期数据刚刚以摘要形式在线报告，30 再次证实了接受维奈克拉 HMA 治疗的患者的 CR 1 CRi 率高达 66%，但显示出高度统计学和临床意义的生存期延长，从对照组的 9.6 个月延长至 14.5 个月。鉴于此，基于维奈克拉的联合治疗很可能成为不适合强化化疗的 AML 新诊断患者的新标准治疗方法。鉴于此背景，研究在适合患者的强化 AML 治疗中添加维奈克拉的潜在益处非常及时。一个自然的起点是研究适合强化化疗的老年患者，因为老年患者 AML 的遗传学和生物学差异导致的治疗结果与年轻患者相比较差。CAVEAT 研究报告了 51 名新诊断的 AML 患者的数据，这些患者包括初治患者（28 名患者）或