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BioproNet2 10月8日至9日第11届年度科学会议...
11:15 – 11:40 Synthetic genetic systems for next-generation biomedicine manufacturing - David James (University of Sheffield) 11:40 – 12:05 Sequence engineering for improved developability of mAbs - Zahra Rattray (University of Strathclyde) 12:05 – 12:15 Rationalising mAb candidate screening with a single holistic developability parameter – Leon Willis (University of Leeds) 12:15 – 12:25 Biomanufacturing and formulation of magnetosome cocktails for biomedical applications - Alfred Fernández-Castané (Aston University) 12:25 -13:15 – ROUND TABLE SESSION: Handling the challenges for bioprocessing 2034 13:15 - 14:05 – POSTER SESSION & LUNCH BREAK 14:05-15:15 – Session 5 – Engineering Biology for Bioprocesssing (Chair – Mark Smales) 14:05 – 14:15 Development of High Throughput Transfection Platform using Lonza's GS PiggyBac Transposase Technology – Titash Sen (Lonza) 14:15 – 14:25 Defining and Manipulating Cellular Mechanisms Underpinning DNA Transfection Efficiency to Enhance Transient Recombinant Protein Production – James Budge (University of Kent) 14:25 – 14:50糖：甜美和简单 - 罗布·菲尔德（曼彻斯特大学）14：50 - 15:15生物生产酵母基因组中的组合设计测试 - 汤姆·埃利斯（帝国学院）会议闭幕，并获得最佳的口头和海报演示
通过人工智能预测结合亲和力和自然性实现抗体优化
传统的抗体优化方法涉及筛选可用序列空间的一小部分，通常会导致候选药物具有次优的结合亲和力、可开发性或免疫原性。基于两种不同的抗体，我们证明，在高通量亲和力数据上训练的深度上下文语言模型可以定量预测未见抗体序列变体的结合。这些变体在很大的突变空间中跨越了三个数量级的 KD 范围。我们的模型显示出强大的上位效应，这凸显了对智能筛选方法的需求。此外，我们引入了“天然性”的建模，这是一种对抗体变体与天然免疫球蛋白的相似性进行评分的指标。我们表明，天然性与药物可开发性和免疫原性的指标有关，并且可以使用遗传算法与结合亲和力一起对其进行优化。这种方法有望加速和改善抗体工程，并可能提高开发新型抗体和相关候选药物的成功率。
使用生成建模赋予效力最初具有良好的生物利用度和低毒性的惰性化合物
摘要：在药物开发的早期阶段，通常会筛选大型化学文库，以识别针对所选靶标具有有希望的效力的化合物。通常，所得的命中化合物往往具有较差的药物代谢和药代动力学（DMPK），具有负面的可开发性特征可能难以消除。因此，使用“无效库”开始药物发现过程，具有高度理想的DMPK特性但对所选目标没有效力的化合物可能是有利的。在这里，我们探索了机器学习提供的机会，以实现这种策略，以抑制α-苏核蛋白聚集，这是与帕金森氏病有关的过程。我们将一种生成机器学习方法MoldQN构建对α-突触核蛋白聚集的抑制活性，为具有良好DMPK特性的初始非活性化合物。我们的结果说明了如何使用生成建模最初赋予具有理想的开发性属性的化合物。■简介
Abzena的免疫原性测定法询问CD4+ T ...
不必要的免疫原性会影响许多蛋白质疗法的成功。因此，在将药物进展到诊所之前，适当的评估至关重要。使用具有适当敏感性的测定方法来评估这一点是关键，并且在开发的早期执行可以极大地使治疗性的发展性及其未来成功的机会。在这里，我们使用流式细胞仪为传统的放射性标记标记提供了一种替代方法，该方法不损害灵敏度。此外，流式细胞仪的使用允许术的术语对应于theimmunecellsbymultiplexingthereadthereadThereadThereDthereDtherActivationWithCellactivationMarkerStoEstoIncreaseconeconeConeconeConeconImenogenicitilSissessments。
显示鉴定的抗TIM3和抗试剂新抗体
抗体发现是一个漫长而劳动密集型的过程，需要大量的实验室工作，以确保抗体证明其在人类患者中用作治疗剂所必需的适当效率，生产和安全特征。传统上，此过程始于噬菌体显示或B细胞隔离运动，在该活动中，该活动是主要的选择标准。然而，通过这种方法识别的初始引线在开发性和表位定义方面缺乏足够的表征，通常在后期进行。在这项研究中，我们提出了一条管道，该管道将早期噬菌体展示筛选与基于AI的表征相结合，从而在整个选择过程中实现了更明智的决策。使用免疫检查点Tim3和Tigit作为目标，我们识别出具有相似结合特性的五个初始铅。由于表面物理化学特性不利，这些引线中的两个被预测具有较差的开发性纤维。生成了2：T4（反对Tigit）和6E9（针对TIM3），生成了及其各自目标的复合物的结构模型。预测的表位使我们能够预期与Tim3和Tigit结合伙伴进行竞争，并推断这些抗体预期的拮抗功能。这项研究奠定了从高吞吐量分析中得出的多维AI驱动的铅候选者的基础。
开发双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶作为新型癌症免疫治疗方法
为了评估靶向脱唾液酸对肿瘤细胞和免疫细胞的影响，我们在临床前模型中设计并表征了一种双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶，因为 PD-L1 在多种类型的肿瘤细胞和免疫细胞上表达。此外，双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶同时抑制两种正交免疫检查点通路、免疫抑制唾液酸聚糖和 PD-1/PD-L1 轴。我们生成了一种人源化抗人 PD-L1 抗体，其 PD-1/PD-L1 阻断效力可与现有的抗 PD-L1 药物阿替利珠单抗和阿维鲁单抗相媲美。随后，我们构建并筛选了多种不同配置的双功能 PD-L1 靶向唾液酸酶，并根据可开发性和效力选择了一种异二聚体分子 (E-705) 作为先导。
您应该了解的抗体新闻
2024 年 1 月 3 日，曼哈顿生物解决方案公司 (MABS) 宣布已与百奥赛图基因制药（北京）有限公司达成评估和潜在许可协议。曼哈顿生物获得了针对一种有前途的新肿瘤抗原的抗体，该抗原在多种实体肿瘤类型中异常过度表达。该协议使 MABS 能够获得通过百奥赛图基因的 RenMabTM 和 RenLite® 转基因小鼠平台产生的多种先导全人源单克隆抗体资产。曼哈顿生物将在细胞和生化测定研究中评估这些抗体，以评估结合亲和力、内化、物种交叉反应性和其他可开发性参数，以确定是否适合纳入携带 MABS 专有 RNA 靶向有效载荷的抗体治疗模式。
应用人工智能来加速和降低风险......
与所有科学和工业领域一样，人工智能 (AI) 有望在未来几年对抗体的发现产生重大影响。抗体的发现传统上是通过一系列实验步骤进行的：动物免疫、相关克隆的筛选、体外测试、亲和力成熟、动物模型体内测试，然后是不同的人性化和成熟步骤，产生将在临床试验中进行测试的候选物。该方案存在不同的缺陷，使整个过程非常危险，流失率超过 95%。计算机方法的兴起，包括人工智能，已逐渐被证明能够以更强大的过程可靠地指导不同的实验步骤。它们现在能够覆盖整个发现过程。在这个新领域的参与者中，MAbSilico 公司提出了一种计算机流程，可以在几天内设计抗体序列，这些序列已经人性化并针对亲和力和可开发性进行了优化，大大降低了风险并加快了发现过程。
利用生成人工智能解锁从头抗体设计
生成式人工智能 (AI) 有可能大大提高抗体设计的速度、质量和可控性。传统的从头抗体发现需要耗费大量时间和资源来筛选大型免疫或合成库。这些方法对输出序列的控制也很少，这可能导致先导候选药物结合效果不佳且可开发性较差。几个研究小组已经引入了生成式抗体设计模型，并获得了有希望的计算机证据 [1–10]，但是，没有一种方法能够通过实验验证基于 AI 的生成式从头抗体设计。在这里，我们使用生成式深度学习模型以零样本方式从头设计针对三个不同靶标的抗体，其中所有设计都是单轮模型生成的结果，没有后续优化。具体来说，我们使用高通量湿实验室功能筛选了超过 100 万种设计用于结合人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的抗体变体。我们的模型成功设计了抗体重链中的所有 CDR，并计算了通过结合校准的似然度。我们分别实现了重链 CDR3 (HCDR3) 和 HCDR123 设计的 10.6% 和 1.8% 的结合率，比从观察到的抗体空间 (OAS) 中随机抽样的 HCDR3 和 HCDR123 高四倍和十一倍 [11]。我们进一步使用表面等离子体共振 (SPR) 表征了 421 种 AI 设计的结合剂，发现其中三种比治疗性抗体曲妥珠单抗结合更紧密。这些结合剂高度多样化，与已知抗体的序列同一性低，并采用可变的结构构象。此外，这些结合剂在我们之前引入的自然性指标 [12] 上得分很高，表明它们可能具有理想的可开发性特征和低免疫原性。我们开源 1 HER2 结合剂并报告测得的结合亲和力。这些结果为利用生成式人工智能和高通量实验加速新治疗靶点的药物创造开辟了道路。
Astrid Musnier、Christophe Dumet、Saheli Mitra、Adrien Verdier、Raouf Keskes 等人。应用人工智能加速和降低抗体发现风险。药物发现前沿，2024 年，4，第 1339697 页。10.3389/fddsv.2024.1339697。hal-04672537
与所有科学和工业领域一样，人工智能 (AI) 有望在未来几年对抗体的发现产生重大影响。抗体的发现传统上是通过一系列实验步骤进行的：动物免疫、相关克隆的筛选、体外测试、亲和力成熟、动物模型体内测试，然后是不同的人性化和成熟步骤，产生将在临床试验中进行测试的候选药物。该方案存在不同的缺陷，导致整个过程非常危险，流失率超过 95%。计算机方法的兴起，其中包括人工智能，已逐渐被证明能够以更强大的过程可靠地指导不同的实验步骤。它们现在能够覆盖整个发现过程。在这个新领域的参与者中，MAbSilico 公司提出了一种计算机模拟流程，可以在几天内设计出抗体序列，这些序列已经人性化并针对亲和力和可开发性进行了优化，大大降低了风险并加快了发现过程。