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TIFAB通过形成与TIFA
核因子κB（NF -κB）被各种炎症和传染性分子激活，并参与免疫反应。已经阐明了ADP-β-D-甘露糖（ADP- HEP），一种革兰氏 - 阴性细菌的代谢物，通过α-激酶1（ALPK1） - TIFA -TIFA -TRAF6信号传导激活NF -κB。ADP- HEP刺激ALPK1的激酶活性用于TIFA磷酸化。 磷酸化 - 依赖性TIFA低聚物和TRAF6之间的复合形成促进了TRAF6对NF -κB激活的多泛素化。 tifab是缺乏磷酸化位点和TRAF6结合基序的TIFA同源物，是TIFA -TRAF6信号传导的负调节剂，与髓样疾病有关。 TIFAB被指出通过与TIFA和TRAF6的相互作用来调节TIFA -TRAF6信号传导。但是，对其生物学功能知之甚少。 我们认为TIFAB与TIFA二聚体形成复合物，TIFA二聚体是NF -κB激活涉及的TIFA的固有形式，而是与单体TIFA。 TIFA/TIFAB复合物以及基于生化和细胞的分析的结构分析表明，TIFAB形成具有TIFA的稳定异二聚体，抑制TIFA二聚体的形成，并抑制TIFA – TRAFAFAF6信号传导。 所得的TIFA/TIFAB复合物是缺少磷酸化位点的“伪-TIFA二聚体”，在TIFAB中缺乏TRAF6结合基序，无法形成针对NF -K -κB活化涉及的磷酸化TIFA寡聚的有序结构。 这项研究阐明了TIFAB通过TIFA-TRAF6信号进行调节的分子和结构基础。ADP- HEP刺激ALPK1的激酶活性用于TIFA磷酸化。磷酸化 - 依赖性TIFA低聚物和TRAF6之间的复合形成促进了TRAF6对NF -κB激活的多泛素化。tifab是缺乏磷酸化位点和TRAF6结合基序的TIFA同源物，是TIFA -TRAF6信号传导的负调节剂，与髓样疾病有关。TIFAB被指出通过与TIFA和TRAF6的相互作用来调节TIFA -TRAF6信号传导。但是，对其生物学功能知之甚少。我们认为TIFAB与TIFA二聚体形成复合物，TIFA二聚体是NF -κB激活涉及的TIFA的固有形式，而是与单体TIFA。TIFA/TIFAB复合物以及基于生化和细胞的分析的结构分析表明，TIFAB形成具有TIFA的稳定异二聚体，抑制TIFA二聚体的形成，并抑制TIFA – TRAFAFAF6信号传导。所得的TIFA/TIFAB复合物是缺少磷酸化位点的“伪-TIFA二聚体”，在TIFAB中缺乏TRAF6结合基序，无法形成针对NF -K -κB活化涉及的磷酸化TIFA寡聚的有序结构。这项研究阐明了TIFAB通过TIFA-TRAF6信号进行调节的分子和结构基础。
MDM4异二聚体肽抑制剂可增强5 −
摘要：结直肠癌（CRC）通常涉及MDM2和MDM4过表达的野生型p53失活，从而促进了肿瘤的进展和对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性。破坏MDM2/4异二聚体可以熟练地重新激活p53，使癌细胞敏感到5-FU。在此，我们基于PEP3（1）开发了16种肽，这是唯一通过该机制作用的已知肽。新肽，尤其是3和9，与1相比，IC 50值较低。将纳米颗粒掺入肿瘤靶向的纳米颗粒中时，这些纳米颗粒对三种不同的CRC细胞系表现出细胞毒性。值得注意的是，NPS/ 9导致p53水平与其主要下游目标P21诱导细胞凋亡相关的p53水平显着增加。另外，9与5-FU的联合处理导致核仁应力的激活和协同凋亡效应。因此，MDM2/4异二聚体干扰物与5-FU通过纳米颗粒的共同传递可能是克服CRC中耐药性的有前途的策略。■简介
心脏应激导致通过与HSPB7
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2024年1月5日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.05.574393 doi：biorxiv Preprint
SGLT2抑制剂减弱内皮到间充质转变和心脏成纤维细胞激活
摘要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复（NLR）蛋白可以参与25种复杂的相互作用，以检测病原体并通过下游辅助助手NLR执行强大的免疫反应。然而，上游传感器NLR激活辅助NLR的生化机制仍然鲜为人知。在这里，我们表明，盘绕的螺旋辅助辅助辅助NLR NRC2在体内积聚，作为一种同型二聚体，其在其上游病毒抗病蛋白RX激活后将其转化为高级低聚物。NRC2在其静止30个状态下的冷冻EM结构揭示了介导同二聚体形成的分子间相互作用。这些二聚化接口在寄生虫NRC蛋白之间有所不同，以使关键网络节点隔离并实现冗余免疫途径。我们的结果扩大了NLR激活指向从同二聚体到高阶寡聚抗性体的过渡的分子机制。
D-Dimer级别与肾脏参数的关联和...
引入几乎30％的糖尿病患者被认为具有肾功能障碍[1,2]。与没有糖尿病的患者相比，患有糖尿病的患者患心血管疾病的风险更大[3]。保持稳定血糖水平的T2DM患者出现微血管并发症而不是大血管疾病的可能性明显较小。因此，必须制定预防糖尿病患者心血管问题的策略。像D-Dimer这样的生物标志物可用于预测高危糖尿病患者心血管疾病的机会[4,5]。d-dimer是一种交联的纤维蛋白降解产物，可在血液中循环并在血栓发育过程中产生。较高的D-二聚体水平反映了血栓形成增加和全身纤维蛋白形成增加的倾向。d-dimer是交联的纤维蛋白凝块的特定分解副产品，并用作传统的超凝性生物标志物，有助于鉴定血栓栓塞事件。d-二聚体水平与糖尿病患者的动脉粥样硬化和心血管疾病的出现有关，这表明D-二聚体可能有助于评估这些人心血管疾病的风险。高d-二聚体浓度与心血管疾病的发生和预后有关[6,7]。d-二聚体水平也会上升，这表明高凝性可能是糖尿病肾脏疾病与心血管事件风险升高之间关联的一个因素[8-10]。
共同靶向PARP-1和C-MET对野生型BRAF黑色素瘤
非规范式浮游物质是一种信号传导，对于抗胞质革兰氏阴性细菌的细胞防御至关重要。人类非规范式浮游路径的关键步骤涉及在该复合物中释放caspase-4的蛋白水解活性。caspase-4通过裂解Gasdermin-D（GSDMD）引发炎症，从而诱导炎症反应。但是，激活caspase-4并控制其裂解底物的能力的分子机制仍然很差。caspase-11，caspase-4的鼠类对应物，通过形成二聚体在D285时以D285的形式裂解GSDMD，从而获得了非规范性渗透性的蛋白酶活性。这些切割事件通过NLRP3 - ASC - caspase-1轴触发信号传导，导致Pro-IL-1β细胞因子前体的下游裂解。在这里，我们表明caspase-4第一个二聚体在两个位点（D270和D289）在间接头上的两个位置进行自我切割，以获取完整的蛋白水解活性，裂解GSDMD，并诱导细胞死亡。令人惊讶的是，D289处的caspase-4二聚体和自切解产生了直接裂解pro-IL-1β的caspase-4 p34/p9蛋白酶，从而独立于原代人髓细胞和上皮细胞中的NLRP3炎症体，从而导致其成熟和分泌。我们的研究因此阐明了caspase-4的浮游生物和鉴定为caspase-4的自然底物的关键分子事件。
一种用于经验频谱预测的全面深度学习方法及其对纳米结构二聚体的定量验证
纳米光子学利用了最佳的光子学和纳米技术，近年来通过允许亚波长度结构来增强光 - 物质相互作用，从而改变了光学技术。尽管这些突破，设计，制造和这种异国情调的设备的表征仍然存在通过迭代过程，这些过程通常在计算上是昂贵，内存密集和耗时的。相比之下，深度学习方法最近显示出出色的表现作为实用的计算工具，为加速此类纳米光子学模拟提供了替代的途径。本研究通过掌握独立的纳米结构属性及其相应的光学响应之间的隐藏相关性，提出了用于传播，反射和吸收光谱预测的DNN框架。所提出的DNN框架被证明需要足够数量的训练数据，以实现从计算模型中得出的光学性能的准确近似。全面训练的框架可以在计算成本上使用三个数量级来超越传统的EM解决方案。此外，提出的DNN框架采用了深度学习方法，努力优化影响纳米结构的几何维度的设计元素，从而深入了解纳米级的通用传播，反射和吸收光谱预测。此范式提高了复杂的纳米结构设计和分析的生存能力，并且它具有许多潜在的应用，涉及纳米结构与电磁场之间的异国情调的光 - 物质相互作用。在计算时间方面，与常规FEM方法相比，设计算法的速度快700倍以上（使用手动网格划分时）。因此，这种方法为快速而通用的方法铺平了道路，以表征和分析纳米光系统的光学响应。
TRAF 三聚体通过 RING 结构域二聚化形成免疫信号网络
肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 (TRAF) 是一个在免疫信号传导中发挥关键作用的蛋白质家族 [1,2]。据报道，TRAF 与几个受体家族相关，例如 TNF 超家族、Toll 样受体 (TLR)、RIG-I 样受体 (RLR)、NOD 样受体 (NLR) 和细胞因子受体，以调节信号传导 [1]。支架泛素链的组装是这些途径的共同特征，TRAF 被广泛认为在调节它们的形成中发挥作用 [3,4]。鉴于 TRAF 在免疫信号传导中的重要性，TRAF 功能中断与疾病（包括癌症和炎症性疾病）的发展有关也就不足为奇了 [2,5,6]。例如，TRAF6 的过度表达与胃癌和胶质母细胞瘤患者的肿瘤形成和不良预后有关 [7,8]，而
安全，药代动力学和抗肿瘤活性发现，从1B期，开放标签，剂量降低和扩张研究研究RAF二聚体INH
数据截止日期：2023年1月20日。dlt，剂量限制毒性； SAE，严重的不利事件； TEAE，治疗效果不良事件。进行了14天的介入，如下所示：DL 3B（M 3 mg QD + L 10 mg QD），DL 3C（M 2 mg BID + L 10 mg QD），DL 4B（M 2 mg BID + L 10 mg QD）和DL 4C（M 3 mg BID BID BID BID + L 10 mg QD）。b研究者认为这些导致死亡的茶与研究治疗无关。
uv-driven-priven-eff-cyclobutane-pyrimidine-dimers-in- ...
摘要：诸如DNA和RNA之类的遗传分子可能会受到紫外线（UV）辐射的破坏，形成结构光电剂，例如环丁烷 - 吡啶胺二聚体（CPD）。通过从相邻碱基的电荷转移的CPD自我修复是核酸对紫外线阳光的无核保护机制。在地球早期的表面上，这些自动化机制可能影响了最早的核苷酸序列的选择。到目前为止，在DNA中仅观察到了自我修复。在这里，我们首次表明，RNA对地球上的生命至关重要，并被认为是DNA的祖细胞，也可以通过从相邻基地的电荷转移来促进自我修复。我们确定了含CPD的DNA序列的自我修复的量子屈服，D（GAT = T）（0.44％）和RNA序列，GAU = U（0.23％），D（GATT），d（GATT）和GAUU，在285 nm通过UV / Vispropspocy和HPLC分析。我们研究了用超快紫外泵 - IR探针光谱法对自我修复负责的中间电荷转移（CT）状态的动力学。在二核苷酸GA和D（ga）中，我们发现CT状态的可比量子率为〜50％，而寿命为几百个picseconds。RNA链中的带电自由基可能导致RNA光化学中目前未考虑的反应，并可能有助于理解现代细胞中RNA损伤的形成和修复。