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DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
Auranofin通过触发突变体p53非小细胞肺癌的不同分子细胞死亡机制和先天免疫来揭示治疗性抗癌的潜力
简单摘要：针对成纤维细胞激活蛋白α（FAP）的放射性药物可用于许多不同的癌症类型，因为FAP在几乎所有上皮癌症的肿瘤微环境中都高度表达。单体放射性示例在分子成像（诊断）中表现出巨大的潜力，但肿瘤保留时间相对较短（几个小时）。对于有效的放射性治疗（RLT），放射性示踪剂的生物半衰期应理想地与重要的治疗放射性核素177 LU和225 AC（6.7和9.9天）相匹配。使用FAPI同二聚体Dotaga改善了肿瘤的保留率。（sa.fapi）2。在优化方面，新的FAPI同型二聚体do3a.glu。（fapi）2和dotaga.glu。（FAPI）2。合成。dot- aga.glu。（FAPI）2与Dotaga相比，体外亲和力和选择性表现出优质的放射性标记特性（包括成功的225个AC标记，较高的亲水性和选择性）。（sa.fapi）2。与[177 lu] lu -dot -aga相比，临界器官（肝脏，结肠）的摄取显着降低。（sa.fapi）2。（FAPI）2在第一次患者研究（甲状腺钝性癌）中，同时保持肿瘤摄入较高和长时间。
NF-κBp52同二聚体-DNA复合物的结构...
摘要哺乳动物NF-κBp52：p52同型二聚体及其辅因子Bcl3激活了具有中央G/c碱基对（BP）的κB位点的转录，而其对κB位点不活跃，具有中央A/T BP。To understand the molecular basis for this unique property of p52, we have deter- mined the crystal structures of recombinant human p52 protein in complex with a P-selectin(PSel)- κ B DNA (5 ′ -GGGGTGACCCC-3 ′ ) (central bp is underlined) and variants changing the central bp to A/T or swapping the flanking bp.与当前所有具有中央A/T BP的NF-κB-DNA复合物结构相比，DNA中央区域的结构显示了将近两倍的小凹槽。Microsecond molecular dynamics (MD) simulations of free DNAs and p52 bound complexes reveal that free DNAs exhibit distinct preferred conformations, and p52:p52 homodimer induces the least amount of DNA conformational changes when bound to the more transcriptionally active natural G/C-centric PSel- κ B, but adopts closed conformation when bound to the mutant A/T and swap DNAs due to their狭窄的小凹槽。我们的结合测定进一步表明，熵偏爱的快速动力学与较高的转录活性相关。总体而言，我们的研究揭示了与NF-κB复合物中κBDNA的新颖构象，并指出了由DNA构象和动态状态决定的结合动力学的重要性，在控制NF-κB的转录激活中。
果蝇中异二聚化依赖的 BMP 分泌
摘要 组合信号是指导情境相关细胞行为的关键。在胚胎发育、成体稳态和疾病期间，骨形态发生蛋白 (BMP) 充当二聚体来指导特定的细胞反应。BMP 配体可以形成同二聚体或异二聚体；然而，获得每种形式的内源性定位和功能的直接证据已被证明具有挑战性。在这里，我们利用精确的基因组编辑和通过蛋白质结合剂进行的直接蛋白质操作来剖析果蝇翅成虫盘中 BMP 同二聚体和异二聚体的存在和功能相关性。这种方法原位揭示了 Dpp (BMP2/4)/Gbb (BMP5/6/7/8) 异二聚体的存在。我们发现，尽管 Gbb 由翅成虫盘的所有细胞产生，但仅由表达 Dpp 的细胞分泌。 Dpp 和 Gbb 形成异二聚体的梯度，而在内源性生理条件下，Dpp 和 Gbb 同二聚体均不明显。我们发现异二聚体的形成对于在发育中的翅膀中获得最佳信号传导和长距离 BMP 分布至关重要。这些结果表明 Dpp/Gbb 异二聚体是上皮模式形成和生长所需的活性信号。
桥肽异二聚体
肽异二聚体在自然界中普遍存在，它们不仅是功能性大分子，而且是化学和合成生物学的分子工具。计算方法也已被开发用于设计具有高级功能的异二聚体。然而，这些肽异二聚体通常通过非共价相互作用形成，易于解离并容易发生浓度依赖性非特异性聚集。与链间二硫键交联的异二聚体更稳定，但它对异二聚体的计算设计和二硫键配对操纵以进行异二聚体的合成和应用都是一个巨大的挑战。在这里，我们报告了通过将计算从头设计与定向二硫键配对策略相结合，具有相互正交性的链间二硫桥肽异二聚体的设计、合成和应用。这些异二聚体不仅可以用作生成功能分子的支架，还可以用作蛋白质标记和构建交联杂化物的化学工具或构建块。因此，这项研究为将这种尚未探索的二聚体结构空间用于许多生物应用打开了大门。
由SARS-COV-2 rbd二聚体和奈瑟氏菌外膜囊泡组成的Covid-19疫苗候选者
古巴哈瓦那11600年街200号和21号街21号和21号的Finlay疫苗研究所。电子邮件：yvbalbin@finlay.edu.cu，dagarcia@finlay.edu.cu，vicente.verez@finlay.edu.edu.edu.edu.cu B Molecular Immunology，P.O。 box 16040216 St. of Molecular Cell Biology and Immunology, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands and Institute of Biomolecular Chemistry, National Research Council (CNR), Pozzuoli, Napoli, Italy h Centre de Biophysique Mole´culaire, CNRS UPR 4301, rue Charles Sadron, F-45071, Orle´ans Cedex 2，法国I上海Fenglin Glycodrug促销中心，上海200032，中国J Chengdu Olisynn Biotech。 Co. Ltd.，以及Chengdu 610041 Sichuan University的生物疗法和癌症中心的国家关键实验室，中华人民共和国K合成与生物分子化学实验室，化学学院，哈瓦那大学，Zapata Y G，Havana Y G，Havana 10400，Cuba。 电子邮件：dgr@fq.uh.cu†致力于记忆Jose´LuisGarcı´a Cuevas教授‡电子补充信息（ESI）可用：材料和方法，ESI-MS Spectra，dls和se-hplc shplc se-hplc shplc shplc shplc of RBD Dimer。 参见doi：10.1039/d1cb00200g§这些作者对这项工作也同样贡献。电子邮件：yvbalbin@finlay.edu.cu，dagarcia@finlay.edu.cu，vicente.verez@finlay.edu.edu.edu.edu.cu B Molecular Immunology，P.O。box 16040216 St. of Molecular Cell Biology and Immunology, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands and Institute of Biomolecular Chemistry, National Research Council (CNR), Pozzuoli, Napoli, Italy h Centre de Biophysique Mole´culaire, CNRS UPR 4301, rue Charles Sadron, F-45071, Orle´ans Cedex 2，法国I上海Fenglin Glycodrug促销中心，上海200032，中国J Chengdu Olisynn Biotech。 Co. Ltd.，以及Chengdu 610041 Sichuan University的生物疗法和癌症中心的国家关键实验室，中华人民共和国K合成与生物分子化学实验室，化学学院，哈瓦那大学，Zapata Y G，Havana Y G，Havana 10400，Cuba。 电子邮件：dgr@fq.uh.cu†致力于记忆Jose´LuisGarcı´a Cuevas教授‡电子补充信息（ESI）可用：材料和方法，ESI-MS Spectra，dls和se-hplc shplc se-hplc shplc shplc shplc of RBD Dimer。 参见doi：10.1039/d1cb00200g§这些作者对这项工作也同样贡献。box 16040216 St. of Molecular Cell Biology and Immunology, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands and Institute of Biomolecular Chemistry, National Research Council (CNR), Pozzuoli, Napoli, Italy h Centre de Biophysique Mole´culaire, CNRS UPR 4301, rue Charles Sadron, F-45071, Orle´ans Cedex 2，法国I上海Fenglin Glycodrug促销中心，上海200032，中国J Chengdu Olisynn Biotech。Co. Ltd.，以及Chengdu 610041 Sichuan University的生物疗法和癌症中心的国家关键实验室，中华人民共和国K合成与生物分子化学实验室，化学学院，哈瓦那大学，Zapata Y G，Havana Y G，Havana 10400，Cuba。电子邮件：dgr@fq.uh.cu†致力于记忆Jose´LuisGarcı´a Cuevas教授‡电子补充信息（ESI）可用：材料和方法，ESI-MS Spectra，dls和se-hplc shplc se-hplc shplc shplc shplc of RBD Dimer。参见doi：10.1039/d1cb00200g§这些作者对这项工作也同样贡献。
脑转移中表皮生长因子受体异二聚体的景观
简单的摘要：HER2+乳腺癌患者被用标记HER2+肿瘤细胞的药物治疗，以通过免疫系统消除，下调HER2活性和/或阻止形成HER2二聚体，包括Neuregulin-1受体HER2-HER3。针对HER2靶向的疗法通过降低复发风险，但不能防止脑转移。原因尚未完全理解。我们在203个脑转移和34个原发性乳腺肿瘤样品中量化了HER2-HER3二聚体。与患者匹配的乳腺肿瘤相比，乳腺，卵巢，肺和肾脏癌的脑转移酶的二聚体频率相对较高。但是与HER2/HER3表达或激活没有可靠的相关。在体外实验中，pertuzumab未能抑制HER2+乳腺癌细胞中的HER2-HER3二聚体。这些发现可能会提供有关HER2靶向疗法的颅内和颅外效率差异的见解。
通过二聚有机金属掺杂剂实现的高度空气稳定的n掺杂共轭聚合物
化学掺杂是控制分子半导体电子特性（包括其电导率和功函数）的关键过程。n 型掺杂聚合物的一个常见限制是在环境条件下不稳定性，这限制了 n 型掺杂聚合物的特性分析和器件应用。在本研究中，在以萘二酰亚胺和苝二酰亚胺为基础的主链的聚合物半导体薄膜上进行了用有机金属掺杂剂的顺序 n 型掺杂。(RuCp*Mes)2，{Cp* = 五甲基环戊二烯基；Mes = 1,3,5-三甲基苯} 实现了中等环境稳定性，这与简单的单电子还原剂二茂钴获得的不稳定 n 型掺杂状态形成鲜明对比。(RuCp*Mes)2 的高度阴极有效氧化还原电位约为。 − 2.0 V vs 二茂铁，抑制了空气中的反向电子转移反应和随后的掺杂剂损失，从而产生了观察到的空气稳定性。它还允许将苝二酰亚胺基聚合物还原到重复单元主要是双离子的状态。光电子测量表明，重掺杂聚合物的电离电位约为 3.9 eV。我们的研究结果表明，用 (RuCp*Mes) 2 进行化学掺杂是生产高稳定性、n 掺杂共轭聚合物的有效方法。
保守的 Gsx2/Ind 同源结构域单体与同源二聚体 DNA 结合决定了果蝇和小鼠的调控结果
1 辛辛那提儿童医院研究基金会分子与发育生物学研究生项目，美国俄亥俄州辛辛那提 45229；2 辛辛那提大学医学院医学科学家培训项目，美国俄亥俄州辛辛那提 45229；3 辛辛那提大学医学院辛辛那提儿童医院医学中心发育生物学科，美国俄亥俄州辛辛那提 45229；4 美国国立卫生研究院国家眼科研究所眼科遗传学和视觉功能分部，美国马里兰州贝塞斯达 20892；5 辛辛那提大学生物医学工程系，美国俄亥俄州辛辛那提 45219；6 辛辛那提大学医学院儿科系，美国俄亥俄州辛辛那提 45229； 7 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医学中心生物医学信息学部，辛辛那提 45229；8 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院生物医学信息学系，辛辛那提 45229