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嗜铬细胞瘤：从临床表现到管理和治疗的更新范围审查
嗜铬细胞瘤和paragangliomas（PPGL）是少见的神经内分泌肿瘤，衍生自Chromaffin细胞，其中80-85％起源于肾上腺髓质，肾上腺肾上腺外染色体组织（Paragangangliomas）（paragangliomas）。大约30 - 40％的PPGL具有遗传成分，使其成为遗传易感性最大的肿瘤类型之一。遗传研究的最新进展已将PPGL分为三个分子簇：相关，激酶信号和WNT信号途径变体。特别地，检测SDHB相关的肿瘤表明转移性疾病的风险增加，这可能会影响高怀疑转移和影响靶向治疗策略的患者功能成像的决策。PPGL的诊断主要依赖于生化测试，测量儿茶酚胺或血浆或尿液中的代谢物。但是，分子测试，功能成像和靶向疗法具有大大提高的诊断精度和管理。基于遗传培养的个性化治疗方法正成为这些肿瘤的临床管理不可或缺的一部分。In South American countries like Colombia, functional imaging techniques such as positron emission tomography/computed tomography (PET/ CT) with tracers like 18F-DOPA, 18F- fl uorodeoxyglucose (18F-FDG), and 68Ga- DOTA-conjugated somatostatin receptor-targeting peptides (68Ga-DOTA-SST) are used to guide follow-up and treatment策略。最近的临床试验显示了对用lutetium-177 dotatate的放射性核素治疗用于68ga-dota-SST PET/CT扫描中出现摄取的患者，而由于高成本和可用性，接受131-MIBG治疗的机会仍然有限。
社论：肿瘤学中的靶向α粒子治疗
靶向放射性核素治疗 (TRT) 也称为分子放射治疗、靶向放射治疗或放射治疗诊断学，是一个快速发展的领域，最近取得了重大突破 ( 1 - 3 )。它旨在治疗播散性癌症，这是肿瘤学的主要临床挑战 ( 4 , 5 )。TRT 基于个性化患者选择，使用分子成像来验证癌细胞表面或转移瘤的血管和/或基质元素中是否存在生物靶标。唯一获批的 α 发射放射性药物是 Xofigo（ 223 RaCl 2 ，于 2013 年获批）。最近，β 辐射 177 Lu-PSMA- 617（Pluctivo，2022 年获批）获批用于治疗表达前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，177 Lu- DOTATATE（Lutathera，2018 年获 EMA 批准）获批用于治疗生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤 (NET)，这显然将 TRT 转变为癌症治疗的主流。尽管如此，一些患者要么对 177 Lu 疗法没有反应，要么在最初反应良好后，对基于 177 Lu 的疗法产生了耐药性，尽管癌细胞表面靶蛋白表达充足（6、7）。许多临床前和临床试验表明，由于发射α粒子的放射性药物具有物理特性、高线性能量转移以及相对于β粒子发射而言在组织中的射程短，因此正在成为一种有前途的癌症治疗方法（8-11）；它们还可以直接杀死缺氧或放射和化学抗性的癌细胞。本研究主题的目的是描述针对不同癌症的新型发射α粒子放射性药物的开发，单独或联合使用的靶向α粒子治疗（TAT）的近期临床前、已完成和正在进行的临床试验，剂量测定、安全性、与合适的发射α粒子放射性核素的供应和可用性相关的挑战，以及一些未来前景。本研究主题包括 16 篇文章，重点关注原创研究（四篇文章）、对 TAT 不同方面的评论（9 篇文章）、正在进行的临床试验（一篇文章）、研究方案（一篇文章）以及假设和理论（一篇文章）。来自澳大利亚、比利时、法国、德国、波兰、挪威、新加坡、瑞典、瑞士、英国和美国的关键意见领袖、医生和科学家为该研究课题做出了贡献。
靶向 α 疗法前景光明，但需要严谨的研究来推动该领域的发展
请参阅第 211 页的相关文章。在放射性药物治疗的众多进展中，很少有创新比靶向 a 疗法更有前景。通过诱导双链 DNA 断裂，高线性能量转移同位素（如 213 Bi、212 Pb 和 225 Ac）有可能产生比现有 b 发射体（例如 177 Lu）高得多的细胞毒性。事实上，自从 223 Ra 获批用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌以来，a 发射体的预期试验数量增加了 6 倍。在本期《核医学杂志》中，Ballal 博士及其同事 (1) 积累了最丰富的现实经验，他们在神经内分泌肿瘤患者中使用靶向 α 治疗，方法是在医院内部用 225 Ac 放射性标记 DOTATATE，并以每周期 100 – 120 kBq/kg 的剂量对患者进行多个周期治疗 (# 10)。在最近的数据分析时（截止日期为 2022 年 2 月），全印度医学科学研究所的 91 名患者接受了这种疗法：患者群体混合，包括未接受过肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 的个体 (n = 34)、对 177 Lu-PRRT 有抵抗力的患者 (n = 57)、病情进展的患者以及病情稳定但可能由于症状负担或肿瘤体积而接受治疗的患者。结果令人鼓舞。在分析时，整个患者群体的 PFS 中位数尚未达到，据报道，在接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者中，PFS 中位数为 30 个月，这些患者在再次治疗时通常不会表现出较长的 PFS 间隔。客观反应率也令人印象深刻，在接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者（25/57）和未接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者（15/34）中均为 44%。到目前为止，还没有报告出现骨髓增生异常综合征或急性白血病的病例，治疗总体上被描述为可以耐受的。尽管如此，我们仍有理由谨慎解读这些数据。作者有时将他们的工作描述为前瞻性 II 期研究（2）。然而，术语 II 期研究
MTTI报告225AC-EBTATE和177LU- ...
MTTI在2024年5月21日，2024年5月21日，宾夕法尼亚州西切斯特市2024年的225个Ac-ebtate和177 lu-ebtate放射性药物报告，东部标准时间（商业线） - 分子靶向技术，MTTI和22 erttip。 6月8日至11日在多伦多举行的2024年SNMMI会议上的AC-Ebtate临床前工作（展位＃1819）。177 lu-ebtate®一种eVathera药物，是第一个获得专利的长效肽靶向放射治疗药物。它在神经内分泌和其他肿瘤上有选择地靶向生长抑素受体2，然后被放射性核素有效载荷杀死。Evans Blue在Ebtate中与血清白蛋白结合，扩展了体内循环半衰期和肿瘤的停留时间，从而有效使用明显较低的放射性药物活性，而给当前护理标准（SOC）的给药周期较少。在最近对225个Ac-Ebtate同源物的研究中，这些好处也很明显。北北京联合医学院医院Zhaohui Zhu教授反映了“在我们的3年随访中，对30名患者*进行转移性神经内分泌肿瘤（MNET）（MNETS），177卢比特表现出良好的安全性，没有肾上腺素或86％的疾病控制速率，没有60％的放射性<177 luutation <177 luutation。我们观察到3级血毒性的发病率低（占报告SOC的15％），没有任何级别的长期肾毒性。”这项研究“长期作用225 Ac-ebtate对生长抑素受体-2阳性的小细胞肺癌（SCLC）高度有效**”，已被接受在2024 SNMMI上225 ac-ebtate对SCLC表现出巨大的希望。”萨斯喀彻温大学的Humphrey Fonge教授评论说：“ 225 Ac-ebtate（相距10天2x 30 kBq的管理）对SCLC有效，具有80％的完全恢复和100％的生存。治疗与225 ac量二酸酯相比，肿瘤生长抑制更大，给药的放射性降低了60％。通过体重，血液计数和化学的毒性表明，在高效的剂量下，225 ac-ebtate的耐受性良好。MTTI总裁兼首席执行官克里斯·巴克（Chris Pak）评论说：“我们很高兴得知177个Lu-ebtate没有任何安全问题，并且在MNET患者中的剂量低于SOC的剂量。我们还鼓励我们，225 ac-ebtate超过225 ac- dotatate，在临床前发现中，使用较低剂量的放射性抑制了肿瘤的生长抑制作用增加了2倍。我们期待在小细胞肺和其他癌症中使用这些放射性药物来推进我们的临床试验。”
先进的加速器应用构建靶向放射性配体疗法
法国圣热尼普伊，2020 年 6 月 30 日 - 诺华旗下公司 Advanced Accelerator Applications SA (AAA) 今天宣布，已签署土地买卖协议，将在土地上建造一座占地 50,000 平方英尺的靶向放射性配体治疗 (RLT) 制造工厂。新工厂将位于印第安纳波利斯国际机场附近的普渡研究园区内，预计将于 2023 年竣工并投入初期运营。该工厂将显著扩大 AAA 在美国的生产能力，并将采用最先进的先进制造技术，反映放射性药物生产的最新创新。该工厂旨在支持 AAA 上市产品和临床供应的近期和长期生产能力规划。最初将安装多条生产线，并计划进一步扩大产能。该工厂将按照最高质量标准建造，确保安全和高效运营。 Advanced Accelerator Applications 美国总经理 Mike Rossi 表示：“我们的首个靶向放射性配体疗法 LUTATHERA ®（镥 Lu 177 dotatate）在美国市场获得了如此好的反响，我们对此感到非常兴奋，我们希望能够继此成功之后推出针对其他癌症类型的新疗法。鉴于对这些靶向疗法的需求不断增长，以及需要在生产后几天内将这些药物送到患者手中，我们计划通过这个新工厂扩大我们在美国的生产足迹。”印第安纳州商务部长 Jim Schellinger 表示：“印第安纳州有利于增长的商业环境和 21 世纪的人才管道使我们成为 Advanced Accelerator Applications 等公司的理想目的地，我们很高兴能成为他们新制造工厂的所在地。我们期待着为他们提供支持，看着他们继续蓬勃发展，从而为印第安纳州人民创造高质量的职业机会。”Advanced Accelerator Applications 董事长兼总裁 Sidonie Golombowski-Daffner 指出：“这项投资确保了我们药品的供应，进一步表明了我们对患者的承诺。我们相信放射性配体疗法有潜力成为癌症治疗的主要支柱。我们还很自豪能够通过创造技术性工作岗位和促进经济增长来支持我们所在的社区。”靶向放射性配体疗法是一种靶向疗法，它将精确靶向化合物与治疗性放射性粒子相结合，后者与肿瘤表达的标志物结合，抑制肿瘤生长和复制。由于对特定肿瘤细胞具有高亲和力，因此周围健康组织受到的影响较小。印第安纳波利斯市市长乔·霍格塞特 (Joe Hogsett) 评论道：“印第安纳波利斯很自豪能被选为这个新生产设施的所在地。今天的公告继续了我们对 Opportunity Industries 增长的关注
靶向阿尔法疗法前景光明，但需要严谨的研究来推动该领域的发展
在放射性药物治疗的众多进展中，很少有创新比靶向阿尔法治疗 (TAT) 更有前景。通过诱导双链 DNA 断裂，高线性能量转移 (LET) 同位素（如 213 Bi、212 Pb 和 225 Ac）有可能产生比现有贝塔发射体（例如 177 Lu）高得多的细胞毒性。事实上，自从 223 Ra 获批用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌以来，阿尔法发射体的前瞻性试验数量增加了 6 倍。Ballal 博士及其同事在实验室用 225 Ac 对 DOTATATE 进行放射性标记，并以每周期 100-120 KBq/Kg 的剂量对患者进行多周期治疗（最多 10 次），积累了在神经内分泌肿瘤 (NET) 患者中使用 TAT 的最大实际经验。 1 在最近的数据分析时（截止日期为 2022 年 2 月），全印度医学科学研究所的 91 名患者接受了这种疗法：患者群体混合，包括肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 初治患者（n=34）以及对 177 Lu-PRRT 有耐药性的患者（n=57）；疾病进展患者以及疾病稳定但可能由于症状负担或肿瘤体积而接受治疗的患者。报告的结果令人鼓舞。在分析时，整个患者群体的中位 PFS 尚未达到，据报道，接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者的中位 PFS 为 30 个月，这些患者在再次治疗时通常不会表现出较长的 PFS 间隔。客观反应率也令人印象深刻：据报道，接受过 PRRT 治疗的患者（25/57）和未接受过 PRRT 治疗的患者（15/34）的客观反应率均为 44%。目前尚未报告骨髓增生异常综合征或急性白血病病例，治疗总体上被描述为可以耐受的。尽管如此，仍有理由谨慎解释这些数据。作者有时将他们的工作描述为前瞻性 II 期研究。2 然而，“II 期研究”一词意味着某些先决条件，包括预先确定的样本量、严格的资格标准、明确的前瞻性治疗方案以及严格的反应解释标准。这些标准不适用于本分析，本分析最好被描述为对现实世界经验的回顾性研究。资格标准似乎在 2019 年对 32 名患者的初始分析 3 和当前分析之间发生了变化。例如，排除欧洲肿瘤合作组 (ECOG) 状态 >2 3 的患者似乎没有被注意到（31% 的患者被描述为具有 ECOG 状态 3 或 4，这本身就很了不起）。据报道，尽管许多患者缺乏对比解剖成像并且根据 PET 结果评估反应，但疾病反应和进展仍使用实体肿瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 进行评估。本文中一个值得注意的发现是患者同时接受了卡培他滨和 225 Ac-DOTATATE 治疗。据我们所知，此前发表的对同一患者群体的分析中没有报道过这种治疗成分。2,3 虽然卡培他滨的放射增敏剂量的贡献可能很小，但展示这一关键信息对于重现结果至关重要。虽然核医学的许多进步都是从内部放射性标记药物的同情给药开始的，但药物的批准取决于严格遵循的前瞻性试验。因此，幸运的是，此类试验正在迅速增多，包括对 NET 患者的 TAT 研究。例如，对 PRRT 初治患者和难治性患者进行的 212 Pb-DOTAMTATE 的 II 期研究