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通过阻断吞噬作用，在重复给药后增强AAV-微肌营养物基因疗法
结果：与接受单剂量的小鼠相比，在两种RAAV9-微肺炎剂量后，白细胞的病毒载量显着增加了77倍。重复的基因疗法在肌肉中导致肌肉中的病毒载量较低和微肺炎表达。用两种RAAV9-微生病剂量治疗的小鼠中有63％产生了肌营养不良蛋白的抗体，在用两种RAAV9-微生病剂量和组合疗法治疗的小鼠中，该抗体较少（25％）。同样，接受联合疗法的小鼠中AAV CAPSID特异性抗体水平也降低。与单独的RAAV9-微育蛋白相比，通过质谱，免疫荧光和蛋白质印迹评估的骨骼肌中的微肺炎表达在结合处理的小鼠中的水平明显高。
通过质谱法肌营养不良蛋白和微型脱节蛋白定量骨骼肌中的基因疗法发育duchenne肌肉营养不良
Duchenne肌肉营养不良（DMD）是由DMD基因突变引起的致命性，退化性肌肉疾病，导致严重降低或缺乏蛋白质肌营养不良蛋白。基因治疗策略旨在增加功能性肌营养不良蛋白（微型淋巴蛋白）的表达。准确量化肌营养不良蛋白/微型肺炎蛋白的能力对于评估基因转导水平至关重要。我们证明了一种新型肽免疫缺陷液相色谱 - 串联质谱法（IA-LC-MS/MS）测定法的验证和应用。数据表明，贝克尔肌肉营养不良和DMD组织中的肌营养不良蛋白表达相对于非疾病对照组织的平均值（n = 20）的平均值为4-84.5％（平均32％，n = 20）和0.4 - 24.1％（分别为5％，n = 20）。In a DMD rat model, biceps femoris tissue from dystrophin-de fi cient rats treated with AAV9.hCK.Hopti-Dys3978.spA, an adeno-associated virus vector containing a mini-dystrophin transgene, showed a dose-dependent increase in mini-dystrophin expression at 6 months post-dose, exceeding wildtype dystrophin高剂量的水平。验证数据表明，测定和测定内的精度≤20％（在量化的下限[LLOQ]下极限为≤25％），并且运行内和运行内相对误差在±20％以内（LLOQ时为±25％）。IA-LC-MS/MS准确地量化具有舒适灵敏度的人和临床前物种中的肌营养不良蛋白/微型肌营养素，可立即在临床前/临床试验中应用。
自噬相关心血管功能障碍的分子机制果蝇
作为一种高度保守的细胞过程，自噬一直是广泛研究的重点，因为它在维持细胞稳态及其在心血管发病机理中的影响方面的关键作用。在多种动物模型中已经认识到肌肉功能的下降以及神经元系统以及对压力的敏感性的提高。心血管结构和细胞功能障碍的自噬缺陷与哺乳动物和果蝇中心脏的生理和病理状况有关。在这篇综述中，我们系统地分析了水果层心脏中与自噬相关的途径，并旨在为为患者开发潜在治疗以及有效的农业应用策略提供全面的理解。该分析阐明了果蝇在生理和病理条件下心血管功能中自噬的分子机制，从而对心血管疾病的发展提供了显着的见解。关键自噬相关蛋白的丧失，包括跨膜蛋白ATG9及其伴侣ATG2或ATG18，以及DMSETRIN，导致心脏肥大和果蝇的结构异常，类似于年龄依赖于年龄的心脏功能功能。自噬相关（ATG）基因家族，细胞或核骨骼层粘连蛋白以及雷帕霉素（MTOR）信号途径的机械或哺乳动物靶标在果蝇中的心脏功能中具有严重影响的果蝇功能，具有自噬激活，表现为抑制心脏层板层层板层层。本评论评估了心脏自噬的功能意义，MTORC1/C2复合物以及ATG2-AMPK/SIRT1/PGC-1α途径的轴，在哺乳动物和果实中的心脏中至关重要，导致心脏发展，成长，成熟，以及心脏体内稳态的维持。几种干预措施的有益作用增强了心脏功能，包括运动和冷应激，可以影响哺乳动物和果蝇中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号传导的自噬依赖性TOR活性。练习表现出可确定的自噬并在过度时会抑制自噬，从而突出了自噬在心脏健康中的双重作用。
leverdys（delandistrogene moxeparvovec）
FDA批准的关键试验是第3阶段，随机，受控，双盲Endark试验（SRP-9001-301）。虽然尚未在同行评审期刊上发布，但提交给FDA的数据分析可用（Zhou 2024）。主要疗效终点，从基线到52周的NSAA得分的最小二乘平均变化在用Delandistrogene和安慰剂组治疗的组之间没有显着差异（2.57 vs 1.92，P = 0.244）。由于主要结果没有显示出显着差异，因此从基线到第52周的关键次要结果及时从地板上升到10分钟的步行/跑步测试。在两个指标的治疗组中都观察到了朝着优势的趋势，但是FDA分析师指出，应调整对这些终点的分析以进行多次比较，以减少I型错误的风险。
淋巴结细胞毒性周围T细胞淋巴瘤经常发生在免疫调节的临床环境中，与复发性表观遗传学改变有关
淋巴结周围T细胞淋巴瘤，没有其他指定（PTCL，NOS）具有细胞毒性表型，总体上很少见，大多数报告来自亚洲。鉴于其难以捉摸的病理生物学，我们对淋巴结中的54例诊断为PTCL，NOS表达细胞毒性分子的西方患者进行了一项临床病理和分子研究。更常见的男性（M/F-2,6/1）受影响60岁的男性。除了淋巴结肿大外，有87％的患者≥1例涉及外道结束。高阶段疾病（III-IV），国际预后指数> 2，B症状，LDH水平和细胞质症（S）。十名患者有B细胞恶性肿瘤的病史，每种骨髓肿瘤，乳腺癌或前列腺癌，另外4例患有潜在的免疫疾病。大多数患者（70％）死亡，主要是疾病，中位总生存期为12.7个月。免疫表型，肿瘤淋巴细胞为T细胞受体（TCR）αβ +（47％），TCR-硅质（44％）或TCRγδ +（10％），通常是CD8 +（45％）或CD4-CD8-（32％）。除了一个以外，所有除了一个活化的细胞毒性方面，并基于CXCR3，TBX21和GATA3表达模式将95％的分类属于PTCL-TBX21亚型。7例（13％）揭示了Eber +肿瘤细胞。靶向的DNA深层（33例）和多重连接依赖性转录 - 转录酶链反应分析（43例）（43例）在表观遗传修饰器中识别出频繁的突变（73％）（73％）（73％）（包括TET2（61％）和DNMT3A（39％），统计局（39％），统计局（39％），并影响了tetcr（36％）（36％）（36％）（36％）（36％）（36％）（36％）（36％）（36％）（36％）和TP53突变（18％）。在6/43例患者中鉴定出涉及VAV1的融合转录本（14％）。患有淋巴结细胞毒性PTCL的患者，NOS具有侵略性行为，并且经常出现在免疫力受损的背景下，尽管与爱泼斯坦 - 巴尔病毒的关联很少见。与细胞因子或TCR信号相关的基因涉及的基因的复发改变表明，表观遗传调节与细胞信号途径的合作在这些淋巴瘤的病原体中起着关键作用。
在基因组时代的骨髓增生综合征和精密医学的未来观点
1瑞士伯尔尼大学伯恩大学医院Inselspital的血液学和中央血液学实验室系，瑞士伯尔尼； ioannis.chanias@insel.ch（i.c. ）; kristina.stojkov@insel.ch（K.S. ）; Michael.daskalakis@insel.ch（M.D. ）; helena.simeunovic@insel.ch（H.S. ）; linetmuthoni.njue@insel.ch（l.m.n。 ）; annatina.schnegg@insel.ch（A.S.S.-K。）; naomiazur.porret@insel.ch（N.A.P。 ）; allam.ramanjaneyulu@dbmr.unibe.ch（R.A.）; tata.nageswararao@dbmr.unibe.ch（T.N.R. ）; alicia.rovo@insel.ch（A.R. ）; veraulrike.bacher@insel.ch（U.B.） 2伯尔尼大学生物医学研究系（DBMR），瑞士伯尔尼大学3010，瑞士伯尔尼3诊所，巴塞尔大学医院，瑞士4031，瑞士巴塞尔大学； gregorthomas.stehle@usb.ch 4血液学和肿瘤学系，医院Thurgau AG，8596 Muensterlingen，瑞士； rudolf.benz@stgag.ch.CH 5血液学和中央血液学实验室，瑞士卢塞恩6004号卢塞恩医院； axel.ruefer@luks.ch 6 6内科医学诊所，医学肿瘤学和血液学诊所，WAID和Triemli，瑞士8063，瑞士苏黎世； adrian.schmidt@triemli.zuerich.CH 7瑞士Thun 3600 Thun医院医学肿瘤学和血液学中心； marcel.adler@spitalstsag.ch.CH 8苏黎世大学苏黎世大学医院医学和血液学系，瑞士8091苏黎世； stefan.balabanov@usz.ch 9瑞士南瑞士肿瘤学研究所血液学诊所，瑞士贝林佐纳6500； georg.stuessi@eoc.ch *通信：nicolas.bonadies@insel.ch;电话。 ： +41-（0）31-632-4571;传真： +41-（0）31-632-34061瑞士伯尔尼大学伯恩大学医院Inselspital的血液学和中央血液学实验室系，瑞士伯尔尼； ioannis.chanias@insel.ch（i.c.）; kristina.stojkov@insel.ch（K.S.）; Michael.daskalakis@insel.ch（M.D.）; helena.simeunovic@insel.ch（H.S.）; linetmuthoni.njue@insel.ch（l.m.n。）; annatina.schnegg@insel.ch（A.S.S.-K。）; naomiazur.porret@insel.ch（N.A.P。）; allam.ramanjaneyulu@dbmr.unibe.ch（R.A.）; tata.nageswararao@dbmr.unibe.ch（T.N.R.）; alicia.rovo@insel.ch（A.R.）; veraulrike.bacher@insel.ch（U.B.）2伯尔尼大学生物医学研究系（DBMR），瑞士伯尔尼大学3010，瑞士伯尔尼3诊所，巴塞尔大学医院，瑞士4031，瑞士巴塞尔大学； gregorthomas.stehle@usb.ch 4血液学和肿瘤学系，医院Thurgau AG，8596 Muensterlingen，瑞士； rudolf.benz@stgag.ch.CH 5血液学和中央血液学实验室，瑞士卢塞恩6004号卢塞恩医院； axel.ruefer@luks.ch 6 6内科医学诊所，医学肿瘤学和血液学诊所，WAID和Triemli，瑞士8063，瑞士苏黎世； adrian.schmidt@triemli.zuerich.CH 7瑞士Thun 3600 Thun医院医学肿瘤学和血液学中心； marcel.adler@spitalstsag.ch.CH 8苏黎世大学苏黎世大学医院医学和血液学系，瑞士8091苏黎世； stefan.balabanov@usz.ch 9瑞士南瑞士肿瘤学研究所血液学诊所，瑞士贝林佐纳6500； georg.stuessi@eoc.ch *通信：nicolas.bonadies@insel.ch;电话。： +41-（0）31-632-4571;传真： +41-（0）31-632-3406
prader-willi综合征儿童的多个静息状态脑网络和认知障碍的神经生理学障碍
prader-Willi综合征（PWS）是一种罕见的遗传状况，具有多方面的身体，行为和认知困难，其特征在于女性噬菌体和低执行功能。寻求食物的行为可能会受到荷尔蒙，认知和心理因素的调节，并被认为部分是由功能性脑异常介导的。Here, we used an experimental protocol integrating eyes opens resting state magnetoencephalography (MEG) - a high-resolution neurophysiological imaging technique - and neuropsychological profiling to understand the relationship between executive functioning, and intrinsic brain activity & functional connectivity in a prospective, cross-sectional cohort with PWS, and a sex-, age- and BMI-matched control group.我们观察到PWS中的执行功能较低，以及跨大脑同步的多个通道的功能障碍 - 换句话说，跨多个频段，介导了大脑网络内部和大脑网络之间的通信 - 视觉，注意力和默认模式网络中。此外，我们发现了PWS患者脑网络拓扑结构的“脑范围”变化，功能网络的“枢纽”增加，但中心性降低。然而，尽管存在中等效应大小（关联程度），但与神经心理学结果相关后，这些措施与神经心理学结局相关后都没有幸存下来的多重比较校正。这是第一项结合神经心理学和神经生理成像的研究，表明PWS中多个脑网络中的功能同步失调。
婴儿发作的帕金森氏症，运动障碍和发育延迟：不要忘记聚谷氨酰胺缺陷！
缺陷！海德·巴伊德 - 梅雷纳1,2，亚瑟·科格特3，尼古拉斯·莱布克克3，文森特·普罗克奇奥4，莫德·布兰卢埃特4，皮埃尔·梅耶1.5，玛丽·梅林1.5，玛丽·梅林格4，玛丽 - 塞林·弗兰·弗兰·弗兰来·弗兰萨·弗兰来·弗兰索·弗兰索·弗朗西斯·弗朗西斯·梅尔斯·莫尔尼诺，玛丽·吉尔维6，大卫玛丽。 Agathe Roubertie1,10,* Neuropediatry, Gui de Chauliac Hospital, Montpellier, France 2 Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain 3 Neuroradiology Service, Gui de Chauliac Hospital, Montpellier, France 4 Mitolab, UMR CNRS 6015 - Inserm U1083, Mitovasc Institute, Angers University Hospital, Angers, Angers Montpellier University, Inserm, CNRS, Montpellier, France 6 Montpellier University, Inserm U1183, Montpellier, France 7 Reference Center for Malformative Syndrome, Genetic Department, Montpellier Hospital, Montpellier, France 8 Expert Center for Neurogenetic Diseases and Adult Mitochondrias of Neurology, Montpellier University Hospital, Montpellier, France 9 MMDN，蒙彼利埃大学，Ephe，Inserm，Montpellier，法国
流行病学，2型糖尿病的筛查和共同管理和代谢功能相关的脂肪变性肝病
代谢功能障碍 - 相关的脂肪变性肝脏疾病（MASLD），以前称为NAFLD（表1），代表了一系列病理状况，包括简单的脂肪变性，代谢功能障碍 - 相关的脂肪性肝炎（MASH）以及对纤维化，纤维化，cirrhosis和偶数的进展。NAFLD的全球患病率约为25％，[4]的亚洲率高达29.62％。[5] 2020年，NAFLD对代谢功能障碍的名称更改 - 相关的脂肪肝病。[2]最近，引入了一种新的脂肪变性肝病命名法，其中MASLD被确定为亚型。[6]研究报告了NAFLD和MASLD案件之间的99％重叠，因此，MASLD一词将在手稿中使用。[7]过去四年中这些术语的变化未得出代谢危险因素的重要性，尤其是2型糖尿病（T2DM）。，T2DM的约有5.29亿人受糖尿病影响，代表大多数病例。[8] T2DM的存在不利地影响葡萄糖和脂质代谢，从而导致多种全身性障碍和器官功能障碍。广泛的证据注意到了MASLD和T2DM的重叠。[9] T2DM驱动了MASLD的进展，以加速的速度发展了肝和肝外不良结果。[10]相互升级，MASLD升级了T2DM发作的可能性[11]，并且对T2DM人群中的葡萄糖代谢有害。[12]体重减轻是T2DM和MASLD处理的骨干。在临床领域，两种疾病的共存需要及时评估T2DM患者的肝病进展，并筛查MASLD患者的糖尿病。虽然通过生活方式干预持续减轻体重可能并不总是足够的，但降血糖药物，新兴的治疗剂和减肥手术对治疗这些合并症的治疗有望。
压力超负荷中的心室节点功能障碍 -
心力衰竭与心力衰竭中的心室（AV）节点功能障碍有关，AV节点功能障碍与死亡率和心力衰竭住院的风险增加有关。本研究旨在通过研究整个节点转录组的变化来了解心力衰竭中AV节点功能障碍的原因。研究了压力超负荷引起的心力衰竭的小鼠横向主动脉缩减模型；使用心电图和超声心动图评估功能变化，并使用RNASEQ对AV节点的转录组进行定量。心力衰竭与PR间隔的显着增加有关，表明AV节点传导和AV节点功能障碍的放缓以及3,077个转录本的显着变化（占转录组的5.6％）。许多系统受到影响：支持AV节点传导的转录本被下调，并且GWAS确定为PR间隔的决定因素的转录本发生了变化。此外，还有证据表明肌节重塑，从脂肪酸转变为葡萄糖代谢，细胞外基质的重塑以及转录和翻译机械的重塑。有证据表明，这种广泛重塑的原因是AV节点：多种细胞内信号通路失调的证据，109个蛋白激酶和148个转录因子的失调以及中性粒细胞，单细胞，巨噬细胞，巨噬细胞，b -lymphocyquly和cytysrecred and cytscultion和andytrecred的免疫反应以及免疫反应。总而言之，心力衰竭中AV节点的AV节点构成AV节点的广泛转录重塑。