目的:研究二甲基亚硫氧化二甲基磺代(DMSO)作为牛胚胎发生中的冷冻保护剂和溶剂的作用,并特别关注其对早期和晚期发育阶段中基因表达的影响。方法:使用牛胚胎评估DMSO对凋亡和发育过程至关重要的基因表达的影响。基因表达分析以评估促凋亡和抗凋亡标志物的变化,以及对于生长和生存所必需的基因。结果:二甲基亚氧化二甲基以阶段特异性方式影响基因表达。在早期发育过程中,DMSO诱导促凋亡基因,BAX和下调抗凋亡基因BCl2的过表达,表明凋亡活性增加。此外,对生长和生存至关重要的GDF9和IGF1的表达也发生了变化,这表明干扰了关键发育途径。相反,晚期胚胎表现出较高的Bcl2和HspB1水平,这是抗凋亡活性的标志物,表明DMSO在胚胎发生的晚期阶段的调节作用更为复杂。结论:虽然DMSO作为冷冻保护剂有效,但其对基因表达的影响引起了人们对潜在发展后果的关注。这些发现突出了需要进一步研究,以更好地了解DMSO在辅助生殖技术(ART)的背景下的特定影响。关键词:基因表达,牛胚胎,胚胎发育,DMSO,凋亡
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图2。概述了导致BI-5232的计算设计方法。将两个“种子”结构内置在THIM适体的TPP结合袋中。al(PDB代码2GDI(10),左侧面板):种子结构1和2提供了将芳族环系统投射到Aptamer焦磷酸盐(PP)螺旋的两个不同区域的可能性。右侧侧面板:这两个种子是计算机探索搜索的起点,导致合成8、9和10。安装一个新的头部组的结合亲和力增加了100倍(化合物11)。对“尾巴”组的SAR探索导致BI-5232的KD值为1.0 nm。得出了BI-5232的结合模型,该模型与SAR观察结果一致,并且在分子动力学模拟中被证明是稳定的(有关详细信息,请参见图4)。
摘要。具有特定转录活性的有效启动子在调节外源基因表达中起着显着的作用。对骨骼肌的有效启动子对骨骼肌肉的高表达能力。这对于通过结合基因编辑和传统繁殖技术的有针对性改善牲畜肉质的质量非常重要。To identify efficient promoters specific to the skeletal muscles of buffalo, in the present study, a total of 14 genes, CACNG1 , LRRC30 , CACNG6 , MYOG , VGLL2 , MYOD1 , KCNA7 , DUPD1 , PRR32 , LBX1 , IGFN1 , ACTN3 , PITX3 , and MURC , were firstly基于高通量测序数据筛选为骨骼肌肉特异性表达的基因。通过定量逆转录聚合酶链反应(RT-QPCR),在其中只有两个基因(即vgll2和cacng1)被鉴定为在buffalo的骨骼肌中特异性和有效表达。然后,通过双重荧光素酶报告基因检测系统在小鼠C2C12细胞和水牛骨骼肌细胞中评估了VGLL2和CACNG1上游推定的启动子区域的不同截短片段的转录活性。结果,VGLL2和CACNG1的核心启动子均被鉴定为在骨骼肌组织中具有特定和有效的转录活性,而VGLL2核心启动子的转录活性更为有效。这些结果为水牛和其他牲畜动物的肉质质量有针对性改善提供了重要的信息。
持续性骨髓瘤(MM)约占血液系统恶性肿瘤的10%,是第二大常见的血液学疾病。激酶抑制剂被广泛使用,并且已经证明了其治疗癌症的效率。在这里,为了鉴定MM治疗潜在治疗兴趣的激酶,我们研究了Kinome表达谱在大量患者中的预后影响。我们确定了36个与MM的预后价值相关的36个相关基因,并根据其表达构建了Kinome指数。Kinome指数(Ki)与MM中的预后,增殖,分化和复发有关。然后,我们测试了针对人骨髓瘤细胞系中七个靶向七个鉴定蛋白kinass(PBK,SRPK1,CDC7-DBF4,MELK,CHK1,PLK4,PLK4,MPS1/TTK)的抑制剂。所有测试的抑制剂都显着降低了骨髓瘤细胞系的活力,我们证实了其中三个对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床兴趣。此外,我们证明了它们具有传统治疗毒性(包括Melphalan和Lenalidomide)的毒性的能力。这突出了它们在骨髓瘤疗法中的潜在有益作用。三个激酶抑制剂(CHK1I,MELKI和PBKI)克服了对Lenalidomide的耐药性,而CHK1,PBK和DBF4抑制剂将Melphalan耐药细胞系重新敏感到该常规治疗剂。总的来说,我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗兴趣,尤其是在Ki定义的高风险骨髓瘤患者中。CHEK1,MELK,PLK4,SRPK1,CDC7-DBF4,MPS1/TTK和PBK抑制剂可以单独或与Melphalan或Imid代表新的治疗选择,或者代表骨髓骨髓瘤患者的难治性/复发性。
总结本研究调查了基于适体的平台鉴定能够预测能够预测心力衰竭发生(HF)的循环生物标志物的能力,在住院期间收集的血液样本在患有第一个心肌梗死(MI)的患者中收集的血液样本。REVE-1(派生)和REVE-2(验证)共同组合分别包括254例和238名患者,分别随后9美元G 4 $ 8 $ 8和7 $ 6 G 3 $ 0年。住院期间收集的血液样本用于量化4,668种蛋白质。五十种蛋白质与HF的长期出现与全因死亡作为竞争事件显着相关。k-均值,一种无监督的聚类方法,基于50个蛋白质的表达水平鉴定了两组属性。第2组与两个队列中HF的风险更高相关。这些结果表明,MI患者住院期间定量的50个选定蛋白的子集可以对HF进行分层并预测HF的长期出现。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 预后不良,主要是因为它们对化疗有耐药性。已知这种耐药性与 BCL-2 家族蛋白(即 BCL-xL、MCL-1 和 BCL-2)中某些抗凋亡成员的表达升高有关。这些蛋白通过结合和隔离抑制促凋亡蛋白活化来调节细胞死亡,并且可以被 BH3 模拟物选择性拮抗。然而,BCL-xL、MCL-1 和 BCL-2 对 TNBC 细胞对化疗敏感性的个体影响,以及它们受癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 的调节,癌症相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要成分,也是治疗耐药性的关键因素,这仍有待阐明。使用基因编辑或 BH3 模拟物抑制 TNBC 细胞系 MDA-MB-231 中的抗凋亡 BCL-2 家族蛋白,我们发现 BCL-xL 和 MCL-1 通过补偿机制促进癌细胞存活。该细胞系对化疗的敏感性有限,与 TNBC 患者观察到的临床耐药性一致。我们阐明了 BCL-xL 在治疗反应中起着关键作用,因为它的消耗或药理抑制提高了化疗效果。此外,BCL-xL 表达与患者来源的肿瘤中的化疗耐药性有关,其中其药理抑制增强了体外对化疗的反应。在癌细胞和 CAF 的共培养模型中,我们观察到即使在 BCL-xL 表达降低使癌细胞更易受化疗影响的情况下,与 CAF 接触的癌细胞也会对化疗表现出降低的敏感性。因此,CAF 在乳腺癌细胞中发挥着显著的促存活作用,即使在通过联合化疗和缺乏主要化学抗性因素 BCL-xL 而极易导致细胞死亡的环境中也是如此。
索邦大学,CNRS,UMR 7621,微生物eanography实验室,Banyuls的愉悦观察者,F-666650 Banyuls-Sur-Sur-Mer,法国B SAS Plastic@Sea,OC SEA,OC oc'an Anological Obistration,Banyuls的Anological Obiservatory,Banyuls of Banyuls,F-666650,F-66650,F-66650,F-66650,F-66650,F-66650 F-66650 Banyuls-sur-Mer,法国,Genoscope,Genoscope,InstitutFrançoisJacob,CEA,CNR,CNRS,Univ Evry,Univers Paris-Saclay,F-91057 Evry,法国E,Toulouse E Universe of Toulouse,Toulouse,CNRS,CNR,UMR 5623,UMR 5623,摩尔(Moli)互动(ecloriation and Moli cocrionity and copliential and cothiolition and cothiolition and craporiation and cripation and cripation and cription and c。 F-31000 Toulouse,法国F Sorbonne University,CNRS,UMR 8222,底栖环境的Eochimia实验室,Oc'Es'Sanologique Banyuls of Banyuls,F-666650 Banyuls-Sur-Sur-Sur-Sur-Sur-Sur-法国,法国
1 法国国家科学研究院、IRIM 蒙彼利埃传染病研究所,34293 蒙彼利埃,法国 2 蒙彼利埃大学,34090 蒙彼利埃,法国 3 INSERM U1110 – 病毒和肝病研究所 (IVH) 4 斯特拉斯堡大学,67000 斯特拉斯堡,法国 5 斯特拉斯堡大学医院、大学医院研究所肝消化道中心,67000 斯特拉斯堡,法国
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