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针对己糖激酶 2 进行口腔癌治疗
针对己糖激酶 2 (HK2) 的小分子抑制剂的研发极大地吸引了癌症药物研发领域的注意力。然而，针对己糖激酶 (HK) 特定异构体的选择性抑制剂的研发仍然是一项艰巨的挑战。在这里，我们提出了一种多药效团建模方法，用于设计针对 HK2 的配体，对 FaDu 和 Cal27 口腔癌细胞系具有显着的抗增殖作用。分子动力学 (MD) 模拟表明，原型配体对 HK2 表现出更高的亲和力。除此之外，我们提出了一种可持续的合成途径：一种环保的单步工艺，通过在无过渡金属条件下以优异的产率在环境温度下将酯与胺直接酰胺化来促进，然后采用避免柱层析分离技术分离已鉴定的先导生物活性化合物（H2），该化合物表现出细胞周期停滞和细胞凋亡。我们观察到 HK2 的抑制导致线粒体膜电位丧失和线粒体自噬增加，这是一种潜在的抗癌作用机制。先导 H2 还减少了球体的生长。总之，这些结果表明，原型先导化合物具有抗癌潜力的 HK2 抑制的概念验证。
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尽管前列腺癌治疗领域已包含多种药物，但仍需要新的治疗方案来满足转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者尚未满足的需求。尽管前列腺特异性膜抗原是唯一对晚期前列腺癌男性产生临床益处的细胞表面靶点，但其他靶点可能会进一步促进针对这些患者的免疫、细胞毒性、放射性药物和其他肿瘤导向疗法。人激肽释放酶 2 (hK2) 是一种新型前列腺特异性靶点，在非前列腺组织中几乎没有表达。这项首次人体 0 期试验使用 111 In 放射性标记的抗 hK2 单克隆抗体 [ 111 In]-DOTA-h11B6，证实 hK2 是前列腺癌治疗的潜在靶点。方法：患有进行性 mCRPC 的参与者单次输注 2 mg [ 111 In]-DOTA-h11B6（185 MBq 111 In），同时输注或不输注 8 mg 未标记的 h11B6，以评估抗体质量效应。采集连续成像和连续血样，以确定 [ 111 In]-DOTA-h11B6 的生物分布、剂量、血清放射性和药代动力学。在 [ 111 In]-DOTA-h11B6 给药后的 2 周随访期内评估安全性。结果：22 名参与者接受了 [ 111 In]-DOTA-h11B6 治疗，并纳入本次分析。给药后 6 – 8 天内，[ 111 In]-DOTA-h11B6 在已知的 mCRPC 病变中明显蓄积，而其他器官的摄取有限。发生了两起与治疗无关的治疗引起的不良事件，包括 1 名患者的肿瘤相关出血，这导致研究提前终止。血清清除率、生物分布和肿瘤靶向性与总抗体质量（2 或 10 毫克）无关。结论：这项首次人体研究表明，可以使用 h11B6 作为平台识别和靶向肿瘤相关的 hK2，因为 h11B6 抗体选择性地在 mCRPC 转移中积累，具有与质量无关的清除动力学。这些数据支持 hK2 作为成像靶标和 hK2 靶向药物作为 mCRPC 患者潜在疗法的可行性。
己糖激酶连接的糖酵解过载和外糖糖溶液分解
高血糖是胰岛素抵抗，β-细胞糖毒性和糖尿病血管并发症的危险因素。我们提出了假设，己糖酶连接的糖酵解过载和未定义的糖酵解。己糖酶（HKS）催化葡萄糖代谢的第一步。通过HKS糖酵解的糖酵解增加而增加的糖溶性酶的活性增加时，葡萄糖代谢的呼吸量增加 - 未针对糖酵解的糖酵解的活性增加 - 糖酵解中间体的水平升高，与过度溶液的效应途径和病原体的效应途径增加。hk1在尤格糖症中含有葡萄糖饱和，而它是主要的HK，可以提供基底糖酵解液，而无需糖酵解。hk2具有相似的饱和特性，除了在持续性高血糖中，它通过高细胞内葡萄糖浓度稳定在蛋白水解中，增加了HK活性并启动糖酵解过载和未进行的糖酵解。这推动了糖尿病血管并发症的发展。在空腹葡萄糖受损中，骨骼肌和脂肪组织中类似的HK2 - 连接的外周糖组织的糖酵解驱动了周围胰岛素抵抗的发展。葡萄糖激酶（GCK或HK4）连接的糖酵解超负荷和未定义的糖酵解发生在肝细胞和β细胞中持续性高血糖中，有助于肝胰岛素抵抗和β-纤维蛋白耐药性，并导致beta-cell glucotoxicity glucotoxicity glucotoxicity glucotoxicity glucotoxicity typer typer ty diabetes of type ty diabetess of type type type type type type。校正HK2失调是一种新的治疗靶标。 纠正胰岛素的药物治疗校正HK2失调是一种新的治疗靶标。纠正胰岛素hk连接的外糖糖溶解的下游效应子途径是线粒体功能障碍，而活性氧（ROS）形成增加；己糖胺，蛋白激酶C和双骨应激途径的激活；并增加了MLX/Mondo A信号传导。线粒体功能障碍和ROS增加的提议是高血糖中代谢功能障碍的引发剂，但它是多个下游效应途径之一。
2024; 15(8): 2380-2390. doi: 10.7150/jca.92780 研究论文 毛兰素促进癌细胞凋亡并抑制Akt介导的癌细胞有氧糖酵解
高度活跃的有氧糖酵解为肿瘤细胞生长和增殖提供代谢需求。毛兰素是从鼓槌石斛中分离得到的天然产物，据报道其在多种癌症中发挥抗肿瘤活性。然而，毛兰素是否对非小细胞肺癌（NSCLC）的有氧糖酵解具有抑制作用以及其内在机制尚不明确。在本研究中，我们发现毛兰素抑制了NSCLC细胞的活力和增殖，并诱导了细胞凋亡。此外，毛兰素通过降低HK2的表达明显抑制有氧糖酵解。从机制上讲，毛兰素以剂量依赖性的方式抑制Akt-GSK3β信号通路磷酸化激活，进而下调HK2的表达。同时，毛兰素在体内抑制了HCC827肿瘤的生长。综上所述，我们的结果表明天然产物毛兰素可以抑制有氧糖酵解，并通过 Akt-GSK3 β 信号通路在 NSCLC 细胞中发挥强大的抗癌作用。
补充表
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2024; 14(7): 2969-2992. doi: 10.7150/thno.96403 Review Actinium-225 targeted alpha particle therapy for prostate cancer
Targeted alpha particle therapy (TAT) has emerged as a promising strategy for the treatment of prostate cancer (PCa). Actinium-225 ( 225 Ac), a potent alpha-emitting radionuclide, may be incorporated into targeting vectors, causing robust and in some cases sustained antitumor responses. The development of radiolabeling techniques involving EDTA, DOTA, DOTPA, and Macropa chelators has laid the groundwork for advancements in this field. At the forefront of clinical trials with 225 Ac in PCa are PSMA-targeted TAT agents, notably [ 225 Ac]Ac-PSMA-617, [ 225 Ac]Ac-PSMA-I&T and [ 225 Ac]Ac-J591. Ongoing investigations spotlight [ 225 Ac]Ac-hu11B6, [ 225 Ac]Ac-YS5, and [ 225 Ac]Ac-SibuDAB, targeting hK2, CD46, and PSMA, respectively. Despite these efforts, hurdles in 225 Ac production, daughter redistribution, and a lack of suitable imaging techniques hinder the development of TAT. To address these challenges and additional advantages, researchers are exploring alpha-emitting isotopes including 227 Th, 223 Ra, 211 At, 213 Bi, 212 Pb or 149 Tb, providing viable alternatives for TAT.
T细胞重定向双特异性抗体
抽象的新型T细胞免疫疗法，例如双特异性T细胞探手（叮咬）正在成为前列腺癌的有希望的治疗策略。叮咬是经过工程的双特异性抗体，其中包含两个不同的结合结构域，可以同时结合与肿瘤相关的抗原（TAAS）以及免疫效应细胞，从而促进对癌细胞的免疫反应。前列腺癌富含相关的肿瘤抗原，例如但不限于PSMA，PSCA，HK2和STEAP1，并且在前列腺癌疾病空间内使用T细胞重定向的咬合有很强的生物学原理。临床研究中采用的早期咬合结构显示出有意义的抗肿瘤活性，但与药物输送，免疫原性和相关的不良反应有关的挑战限制了其成功。新颖的咬合构造的持续发展继续解决这些障碍，并在功效和安全性方面产生有希望的结果。本综述将重点介绍晚期前列腺癌患者的咬合疗法的最新发展以及围绕临床评估的咬合构造的不断发展的数据。
抗瓦堡表型的黄酮类化合物
摘要 Warburg 效应的特点是肿瘤组织代谢转化导致癌细胞葡萄糖摄取和乳酸分泌增加。相应的分子途径从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这是由于葡萄糖降解机制的变化，即癌细胞的“Warburg 重编程”。参与 Warburg 转化的关键糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白和转录因子在致癌过程中经常失调，被认为是极有希望的诊断和预后标志物以及治疗靶点。黄酮类化合物是具有多效活性的分子。黄酮类化合物调节代谢的抗癌作用已在临床前研究中得到广泛证实。黄酮类化合物调节与 Warburg 表型有关的关键途径，包括但不限于 PKM2、HK2、GLUT1 和 HIF-1。本综述文章讨论了黄酮类化合物“抗 Warburg”作用的相应分子机制和临床相关性。最突出的例子是针对性“反瓦博格”措施在癌症管理中的潜在应用。个性化分析和患者分层是预测、预防和个性化医疗背景下实施针对性“反瓦博格”措施的有力工具。
二甲双胍与CB -839结合特别抑制KRAS卵巢癌
KRAS突变会导致卵巢癌的代谢重编程，从而导致转移能力增加。这项研究研究了卵巢癌中KRAS突变引起的代谢重编程变化以及二甲双胍与谷氨酰胺酶1抑制剂联合的作用机理（CB-839）。KRAS-卵巢癌占卵巢癌的14％。在KRAS卵巢癌细胞中，与葡萄糖代谢相关的表达（PFKFB3，HK2，GLUT1和PDK2）和与谷氨酰胺代谢相关的酶（GLS1和ASCT2）的表达升高，在KRAS-突出的卵巢癌细胞中与野生型细胞相比。KRAS-突出细胞的有氧氧化能力高于野生型细胞。二甲双胍抑制了与对照细胞相比，KRAS-突出细胞的增殖，与葡萄糖代谢相关酶的表达以及KRAS-突出细胞的有氧氧化能力。此外，它增强了KRAS-突出细胞中与谷氨酰胺代谢相关的酶的表达。二甲双胍与CB-839结合抑制KRAS-突变细胞的增殖和有氧氧化程度要比在野生型细胞中观察到的更大程度。此外，二甲双胍和CB-839在KRAS-突变卵巢癌点数抑制作用的抑制作用明显高于药物组中的模型。KRAS突变导致卵巢癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢增强，二甲双胍与CB-839结合抑制。
APP 森林保护政策
• 自 2013 年 2 月 1 日起，所有天然林砍伐工作暂停，直至完成 HCV 和 HCS 评估。将不再对被确定为森林的区域进行进一步砍伐。 • APP 已对其所有供应链进行了初步评估。它已优先考虑那些迄今为止一直向该公司供应天然林纤维的特许经营区中的 HCV 和 HCS 评估。HCV 和 HCS 区域将受到保护。 • 在 HCS 方面，已开始确定森林覆盖面积和质量。在实地工作的支持下，卫星分析将确定将受保护的区域以及可以开发为人工林的低碳区域。 • HCS 方法将天然林与仅剩小树、灌木丛或草地的退化土地区分开来。它通过分析卫星图像和实地地块将植被分为 6 个不同的类别（分层）。在印度尼西亚，这些阈值被称为：高密度森林 (HK3)、中等密度森林 (HK2)、低密度/老再生森林 (HK1)、老灌木丛/再生森林 (BT)、幼灌木丛 (BM) 和已清理/空地 (LT)。APP 的 HCS 阈值将在实地分析后，在老灌木丛 (BT) 类别中定义。• APP 供应链中所有在 2013 年 2 月 1 日前砍伐的现有天然林原木（如木材场的库存）将由其工厂使用。从非森林土地（如灌木丛）中清理出的任何纤维也将由其纸浆厂使用。• 如果发现任何供应商不遵守这些承诺，APP 将撤销与其签订的所有采购协议和其他协议。• 这些承诺由森林信托基金监督。APP 欢迎独立第三方观察员来核实实施情况。