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X连锁严重联合免疫缺陷症的基因治疗
SCID-X1 背景和标准治疗结果 严重联合免疫缺陷病 (SCID) 是一组遗传异质性疾病，其特征是 T 淋巴细胞功能严重缺失，导致细胞和体液免疫力缺乏。X 连锁形式 (SCID-X1) 占病例的 30-40%，是由 IL2RG 基因编码的常见细胞因子受体 γ 链 (γ c) 缺陷引起的。γ c 最初被确定为高亲和力白细胞介素 2 受体的组成部分，是 IL-4、-7、-9、-15 和 -21 细胞因子受体复合物 (1) 的重要组成部分 (图 1A)。SCID-X1 中的分子缺陷导致 T 细胞和自然杀伤细胞发育完全缺失，以及终末 B 细胞成熟和功能缺陷。如果不接受治疗，由于复发性和机会性感染，预后均为致命的。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 可治愈该疾病，但对某些患者而言，结果仍不理想。(2) 原发性免疫缺陷治疗联盟 (PIDTC) 发表了两项关于异基因造血干细胞移植结果的回顾性研究，一项研究针对 240 名典型 SCID 患者，另一项更大规模的近期研究针对 662 名典型、渗漏性或 Omenn SCID 患者。(2) 两项研究均证实并完善了对生存至关重要的因素，例如存在活动性感染、使用匹配兄弟姐妹以外的捐赠者以及移植年龄。后一项研究首次报告了特定于某些遗传类型的 SCID 的结果，表明 SCID-X1 患者的生存率更高。SCID-X1 缺乏功能性 T 细胞和 NK 细胞，这是许多患者无需调节即可产生 T 细胞移植物的原因。供体衍生的 HSC 和祖细胞 (HSPC) 播种胸腺，并可能维持 T 细胞生成多年。然而，如果不使用骨髓抑制性调节剂，T 细胞和 NK 细胞以外的细胞大部分仍来自宿主。因此，未在移植前接受调节的 SCID-X1 患者不太可能不依赖免疫球蛋白替代或对疫苗接种产生反应 (2)。最近的研究清楚地表明，调节可促进更彻底的免疫重建，特别是使用烷化剂白消安，该剂可通过药代动力学进行调整，以实现受控的药物暴露并限制毒性。由于缺乏适合所有患者的匹配供体，以及急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的并发症，标准异基因造血干细胞移植的成功率仍然有限。即使在这个年轻的年龄组中，急性和慢性 GVHD 的发病率也分别约为 20-25% 和高达 16% (2)。此外，使用不匹配的供体，特别是单倍体相合相关供体，与需要第二次异基因造血干细胞移植的风险更大相关 (2)。用表达正常 SCID-X1 致病基因的整合逆转录病毒载体转导自体 HSPC 细胞，将无需寻找匹配的供体，并消除 GVHD 和移植物排斥的风险。使用自灭活载体可提高 SCID-X1 基因治疗的安全性。表 1 显示了过去和当前 SCID-X1 基因治疗试验的摘要。巴黎和伦敦针对高风险患者进行了开创性的临床试验，希望实现强大的免疫重建，而没有异基因 HSCT 固有的 GVHD 风险。从骨髓中纯化 CD34+ 细胞，并用表达 IL2RG 转基因 (MFG-γ c) 的载体转导。总体而言，20 名男孩接受了基因治疗，其中 18 名患者 T 细胞重建迅速。在 17 名幸存者中，所有人通常都没有 SCID 相关感染。(3, 4)
人类免疫缺陷病毒 1 型感染神经异种移植
摘要 人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 感染对其人类宿主具有高度特异性。为了研究 HIV-1 对人类神经系统的感染，我们建立了一种小动物模型，其中将妊娠中期 (11 至 17.5 周) 的人类胎儿大脑或神经视网膜移植到免疫抑制成年大鼠的前房。人类异种移植血管化，形成血脑屏障，并分化形成神经元和神经胶质细胞。异种移植感染了无细胞 HIV-1 或 HIV-1 感染的人类单核细胞。聚合酶链反应分析显示，暴露于 HIV-1 病毒体的异种移植组织的 DNA 中存在 HIV-1 序列，原位杂交显示 HIV-1 mRNA 位于巨噬细胞和多核金细胞中。仅在含有 HIV-1 感染的人类单核细胞的神经异种移植中观察到病理损伤，支持了这些细胞介导神经毒性的假设。这种小动物模型可用于研究 HIV-1 感染对正在发育的人类胎儿神经组织的直接和间接影响，并且应可用于评估最终必须针对大脑 HIV-1 感染的抗病毒疗法。
高品质严重联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠生物资源
免疫缺陷动物是外源组织植入的宝贵模型，广泛应用于人源化动物模型的建立、再生医学和肿瘤学等诸多领域。与小鼠相比，实验室大鼠体型较大，更容易接受各种组织器官的移植。考虑到缺乏优质的免疫缺陷大鼠资源，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统，单独或联合敲除 F344/Jcl 大鼠的白细胞介素 2 受体γ 链基因 ( Il2rg )，以创建研究人员可以自由使用的优质生物资源：重症联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠。选取Il2rg（5-bp del）和Rag2（[1-bp del+2-bp ins]/[7-bp del+2-bp ins]）同时发生移码突变的创始大鼠1只，进行交配，建立免疫缺陷大鼠系。Il2rg单敲除（sKO）和Il2rg/Rag2双敲除（dKO）大鼠均存在严重的胸腺发育不全，初步证实了免疫缺陷表型。外周血血细胞计数评估显示，sKO和dKO大鼠白细胞计数明显降低，红细胞计数不受影响。白细胞计数的减少主要是由于淋巴细胞的减少所致。此外，通过流式细胞术分析淋巴细胞群表明，在两只基因敲除大鼠中，B 细胞 (CD3 - CD45 + ) 和自然杀伤细胞 (CD3 - CD161 + ) 的数量均显著减少。相反，T 细胞显著减少，但在 sKO 和 dKO 大鼠之间结果略有不同。值得注意的是，我们的免疫缺陷大鼠没有表现出生长迟缓或配子发生缺陷。这种高质量的 SCID 大鼠资源现在由日本国家生物资源项目管理。我们的 SCID 大鼠模型已用于各个研究领域，证明了其作为生物资源的重要性。
人类免疫缺陷病毒患者的大脑结构和功能作用的成像
1美国马里兰州马里兰州医学院诊断放射学与核医学系； 2美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院精神病学和行为科学系； 3美国加利福尼亚州门洛公园的SRI International卫生科学中心； 4美国马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院神经病学系； 5美国马里兰州贝塞斯达NIH临床中心的传染病成像，放射学和成像科学中心； 6美国内布拉斯加州男孩镇男孩镇国家研究医院人类神经科学研究所； 7美国芝加哥西北大学Feinberg医学院放射学系； 8美国北卡罗来纳州达勒姆大学杜克大学医学院精神病学和行为科学系； 9美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系；和10个精神病学和行为科学系，约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，马里兰州，美国马里兰州
主题：关于武装部队中人类免疫缺陷病毒阳性人员的政策
鉴于人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的诊断、治疗和预防取得了重大进展，国防部有必要更新有关已确诊为 HIV 阳性的个人的政策。已确诊为 HIV 阳性、无症状且临床确认病毒载量无法检测的个人（以下简称“受保人员”）将不会仅因其 HIV 阳性状态而对其部署能力或服役能力施加任何限制。此类个人也不会仅因其 HIV 阳性状态而被开除或解雇。受影响的国防部指令将添加“受保人员”的这一定义。
免疫缺陷患者的COVID-19疫苗和COVID-19的疾病严重程度的细胞和体液免疫原性
自SARS-COV-2大流行开始以来，已经开发了几种分析方法来测量宿主对感染和疫苗接种的免疫反应。良好协调的适应性免疫反应对于确定COVID-19疾病严重程度至关重要（1）。因此，一些具有原发性和继发性免疫降低的个体患有严重的COVID-19（2）的风险很高（2）。免疫降低患者可能对疫苗接种的体液和细胞反应受损，可能会受益于增强的疫苗接种时间表，或者是新兴预防性治疗剂的候选者。为了告知此类策略，开发了测量对疫苗自适应免疫反应的不同臂的标准化方法，特别是感兴趣的（3，4）。确定个体的疫苗反应最常用，最直接的方法是测量疫苗接种后SARS-COV-2峰值蛋白特异性抗体反应。已经证明，通过SARS-COV-2峰值蛋白特异性抗体水平测量的体液免疫反应与疾病的严重程度成反比（5-8）。然而，已知抗体反应的耐用性在几个月内会下降（9）。中和抗体被认为显示出最大的宿主保护效力（10）。因此，已经开发了伪中和分析，以测量伪打字的慢病毒的ACE-2结合，并提供中和的量度。对COVID-19暴露的细胞反应在持续免疫中起着至关重要的作用，可以测量直至6-8个月但是，由于需要组织培养设施以及缺乏试剂和过程的标准化，因此在诊断实验室环境中常规使用此类测定是有问题的（11）。
成人原发性免疫缺陷患者的呼吸系统评估：三级护理中心的经验
简介。原发性免疫缺陷 (PID) 是一种罕见疾病，其中慢性肺部疾病很常见。慢性肺部并发症会影响这些患者的长期生存。本研究旨在评估土耳其人口中成年 PID 患者的伴随肺部疾病和呼吸功能。材料和方法。回顾性评估了 2015 年至 2020 年期间申请免疫学诊所的患者档案。通过体格检查评估呼吸系统，如有必要，还进行计算机断层扫描、胸部 X 光检查和肺功能测试 (PFT)。PID 的诊断基于欧洲免疫缺陷协会 (ESID) 标准。结果。共有 186 名患者被纳入研究。患者的中位年龄为 38 岁。研究中包括的疾病按频率顺序分布为：常见变异性免疫缺陷 (CVID) (47.8%)、严重联合免疫缺陷 (SCID) (22.6%)、选择性免疫球蛋白A (SIgAD) (10.8%)、X连锁无丙种球蛋白血症 (XLA) (10.2%)、慢性肉芽肿病 (CGD) (8.6%)。胸部放射学上最常见的发现是支气管扩张 (37.1%)、实质结节 (32.8%)、毛玻璃影 (31.2%)、淋巴结肿大 (24.7%)、纤维化改变 (24.8%)、网状影 (23.7%) 和支气管壁增厚 (23.1%)。患有 CGD 的患者 PFT 结果较低。支气管扩张 (37.1%)、哮喘 (22%) 和肺结核 (9.7%) 是最常见的肺部并发症。结论。我们认为，在患有 PID 的成年患者中，其他肺部并发症（尤其是哮喘和支气管扩张）的发生率较高，并且由于没有针对肺部并发症的随访、诊断和治疗的指南，因此患者管理较差。
口咽微生物生态系统扰动会影响常见可变免疫缺陷
多年来，人类微生物组对健康和疾病的影响的影响越来越多（1）。高通量测序中的技术进步导致在维持人免疫系统的体内稳态环境中识别微生物组宿主相互作用（2）。此外，微生物群体系结构中的扰动（称为营养不良）与各种人类疾病有关（3-5）。气道微生物组是呼吸稳态的关键驱动力（6），与感染，超敏反应和免疫介导的疾病的敏感性有关（7）。粘膜免疫球蛋白在调节微生物组组成时发挥多种免疫效应子功能（8，9）。分泌的Iga对于使强大的宿主 - 微生物共生症至关重要，可以通过排除外源竞争者的粘膜壁ni，从而在粘膜壁ni中定殖（10）。患有先天性免疫误差（IEI）的患者，适应性或先天免疫系统缺陷导致胃肠道，呼吸道和皮肤介入经常与营养不良有关（11，12）。特别是，由于粘膜免疫力缺陷和微生物易位增加，肠道微生物群的变化已经描述了常见可变免疫降低（CVID）的患者（13，14），导致炎症和免疫失调（13，15）。cVID是最常见的IEI，其特征是低磁性血症，对疫苗接种的抗体反应受损和复发性呼吸道感染（14）。CVID患者中呼吸道微生物组的数据有限（16）。大约一半的患者会出现其他非感染并发症，例如自身免疫性疾病，淋巴增生和恶性肿瘤（14）。在CVID中，感染，免疫失调和微生物免疫相互作用的扰动可能导致气道失调，这有助于建立肺部损伤。通过常规培养方法，我们先前显示了炎型烟草和肺炎链球菌上呼吸道定植与CVID中的呼吸合并症之间的联系（16）。在这项单中心研究中，我们通过分子方法研究了口咽的细菌组成。我们使用口咽为易于访问的采样站点，被证明是有足够反映
X连锁严重联合免疫缺陷病患者基因治疗方法后的免疫重建
X 连锁严重免疫缺陷病 (SCID-X1) 是一种遗传性、罕见且危及生命的疾病。其遗传源是白细胞介素 2 受体 g 链 (IL2RG) 基因缺陷，患者的典型特征是缺乏 T 细胞和 NK 细胞，以及存在部分功能性 B 细胞。如果不进行任何治疗，该疾病通常在生命的第一年就会导致死亡。这些患者的首选治疗方法是造血干细胞移植，如果有 HLA 匹配的兄弟姐妹供体，则存活率极高 (>90%)。但是，当使用替代供体时，成功率和存活率通常较低。基因疗法已被开发为一种替代疗法，最初使用 g 逆转录病毒载体在没有预处理治疗的情况下纠正有缺陷的 g 链。该疗法在 SCID-X1 婴儿中的结果非常有希望，显示出长期的 T 细胞恢复和临床益处，尽管 NK 和 B 细胞恢复不太稳定。然而，由于载体介导的插入诱变，一些婴儿在基因治疗后患上了 T 细胞急性淋巴细胞白血病。因此，人们付出了相当大的努力来开发更安全的载体。最近的临床试验使用慢病毒载体和低剂量预处理方案，证明了儿童和成人中 T 细胞以及 B 细胞和 NK 细胞的持续恢复效果极佳。本综述概述了过去 20 年用于治疗 SCID-X1 患者的不同基因治疗方法，特别关注淋巴免疫重建，以及改进过程和结果的发展。
新型IL2RG基因突变引起了原发性免疫疾病：病例报告和文献综述
这项研究提出了一个详细的临床病例，该病例是一个10岁男孩，病史长期咳嗽，发烧和支气管扩张的诊断延迟。对此案的审查表明，该儿童从小就患有支气管炎，中耳炎，皮肤过敏和病毒疣，表明免疫系统持续性异常。成像研究，包括肺和窦CT扫描，显示出明显的支气管扩张，并伴有感染和鼻窦炎。免疫评估显示免疫球蛋白水平和T细胞分布中的异常情况，表明潜在的免疫缺陷。整个外科体测序未鉴定与支气管扩张的高度相关并确定性致病性的任何遗传变异，但检测到IL2RG基因中的IL2RG中的复合杂合杂合的错义突变C.420a> t（P.R140S），该基因与主要的免疫缺陷（CID）相关（CID），这是一个临床型物型，cliNOTE;本案例报告不仅增强了我们对CID的理解，而且还为CID的遗传景观提供了新的添加，在国内和国际上，有助于早期诊断和治疗临床实践中此类疾病。在18个月的随访期间，孩子无法参加体育活动，并且经历了复发性的鼻炎，鼻窦炎和疣。孩子的当前体重和身高分别为30公斤和140厘米。