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环黄芪醇靶向蛋白酶B通过抑制MHC-I降解增强CD8T细胞的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 PD-1/PD-L1通路导致肿瘤抗原的丢失和CD8+T细胞的耗竭是肿瘤免疫逃逸的重要因素，近年来，中医药在肿瘤治疗中的研究日益增多，环黄芪醇（CAG）是黄芪中的有效活性分子，具有抗病毒、抗衰老、抗炎等作用，但其抗肿瘤作用及机制尚不明确。方法 在MC38和CT26小鼠移植瘤模型中探究CAG的抗肿瘤作用，通过单细胞多组学测序进一步分析CAG的抗肿瘤作用，利用靶标反应可及性分析技术寻找CAG的靶蛋白，随后利用共聚焦显微镜、免疫共沉淀和突变质粒转染等技术探讨CAG的抗肿瘤机制。最后，研究了CAG与PD-1抗体在小鼠或类器官中的联合抗肿瘤作用。结果我们发现CAG能有效抑制体内肿瘤的生长，我们的单细胞多组学图谱显示CAG促进肿瘤细胞表面抗原的呈递，并以增强CD8+T细胞的杀伤功能为特征。在机制上，CAG与其靶蛋白组织蛋白酶B结合，进而抑制主要组织相容性复合体I（MHC-I）的溶酶体降解并促进MHC-I聚集到细胞膜上，增强肿瘤抗原的呈递。同时，CAG与PD-1抗体的联合使用有效增强了异种移植小鼠和结直肠癌类器官中CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力。结论我们的数据首次报道了组织蛋白酶B下调赋予抗肿瘤免疫力，阐明了天然产物CAG的抗肿瘤机制。
Popul8™中细菌和真菌的广泛多样性不仅能够防止，抑制和抑制引起疾病的植物和土壤
中立的核心理念是，它不仅是要找到和包括一种是特定功能中表现最好的细菌或真菌，而且还要收集最能在各种土壤条件下执行特定功能的微生物。无论地理区域或土壤条件如何，这种方法为Popul8中的微生物提供了最佳机会。
菲洛汀通过抑制短链脂肪酸从肠道微生物组释放
我们先前发现，通过麦芽糖加入A和A-葡萄糖苷酶抑制剂Miglitol（麦芽糖/Miglitol）通过glut2抑制剂抑制剂phloretin抑制小鼠中的A--葡萄糖苷酶抑制剂Miglitol（麦芽糖/Miglitol）。此外，麦芽糖/miglitol抑制了葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）通过涉及小型脂肪酸（SCFA）的机制隔离，该机制由微生物组产生。然而，未知是否通过调节SCFA来抑制GLP-1分泌。在这项研究中，我们检查了腓果素对体外和体内微生物组释放的影响。在大肠杆菌中，当用麦芽糖/米格列醇培养时，乙酸盐释放到培养基中。在小鼠中，菲洛莱汀抑制麦芽糖/米格列醇诱导的SCFA在门静脉中增加。此外，与二氯化津在小鼠中共同施用时，α-甲基-D-葡萄糖（MDG）是GLUT2的较差的GLP-1分泌，这显着增加了GLP-1分泌，这表明GLUT2对于葡萄糖/菲洛兹蛋白诱导的GLP-1分泌不是必不可少的。MDG提高了门户网站SCFA水平，从而增加了GLP-1分泌并抑制小鼠的GIP分泌，这表明MDG是可代谢的，而不是哺乳动物，而是微生物群。总而言之，建议通过抑制微生物组产生的SCFA抑制麦芽糖/米格列醇诱导的GLP-1分泌。©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。
通过抑制 PKCβ1 的转录调控来靶向前列腺癌中的剪接介导的耐药机制
雄激素受体 (AR) 是侵袭性前列腺癌的主要驱动因素。在用雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 进行初步治疗后，AR 信号的重新激活会导致耐药性。AR mRNA 的替代剪接产生 AR-V7 剪接变体，这是目前无法用药的 ARSi 耐药机制：AR-V7 缺乏配体结合域，激素和抗雄激素拮抗剂在此起作用，但仍可激活 AR 信号。我们发现 PKC β 是 AR 基因组位点转录和剪接的可用药调节剂。我们确定了一种临床 PKC β 抑制剂与 FDA 批准的抗雄激素联合使用，作为抑制 AR 基因组位点表达（包括 AR-V7 表达）同时拮抗全长 AR 的方法。PKC β 抑制可降低总 AR 基因表达，从而降低 AR-V7 蛋白水平并使前列腺癌细胞对当前的抗雄激素疗法敏感。我们证明这种组合可能是 AR-V7 阳性前列腺癌的可行治疗策略。
Müllerian抑制物质/抗...
背景：Müllerian抑制物质/抗肿瘤激素（MIS/AMH）抑制体内和体外表达MIS/AMH受体表达妇科肿瘤的增殖，但尚未完全定义潜在的机制。这项研究旨在研究子宫内膜癌中MIS/AMH II型受体（MIS/AMHRII）的表达，以确定MIS/AMH治疗的子宫内膜癌细胞中生长抑制的机制，并评估MIS/AMH作为MIS/AMH的临床意义，作为MIS/AMH受体表达的有效靶向治疗。方法：我们使用了10例总子宫切除术患者的组织样品进行子宫内膜癌。为了识别涉及的信号通路，我们对细胞凋亡，细胞周期，WNT信号传导和自噬相关蛋白进行了蛋白质印迹。结果：MIS/AMHRII在子宫内膜癌组织的细胞膜和主要培养的子宫内膜癌细胞上高度表达。我们还发现，MIS/AMH治疗可降低细胞活力，诱导细胞周期停滞和凋亡增加。MIS/AMH处理诱导的β-连蛋白相互作用蛋白（ICAT）的上调以及对DVL和Axin复合物（IDAX）的抑制，但Wnt信号通路中磷酸-C-JUN的下调。结论：MIS/AMH通过调节自噬，凋亡和细胞周期途径以及WNT信号通路的抑制，抑制了MIS/AMH表达子宫内膜癌细胞的生长。这些数据表明MIS/AMH充当肿瘤抑制因子，可能是子宫内膜癌的有效治疗剂。
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似
焊接添加剂制造：文献审查22β-羟基丁酮通过抑制MMP -9活性和MAPK信号传导
Ethnopharmacological relevance: 22 β -hydroxytingenone (22-HTG) is a quinonemethide triterpene isolated from Salacia impressifolia (Miers) A. C. Smith (family Celastraceae), which has been used in traditional medicine to treat a variety of diseases, including dengue, renal infections, rheumatism and cancer.但是，尚未阐明22-HTG和黑色素瘤细胞中潜在的分子机制的抗癌作用。研究的目的：本研究研究了SK-MEL-28人黑色素瘤细胞中22-HTG的凋亡诱导和抗转移性势力。材料和方法：首先，评估了22-HTG在培养的癌细胞中的体外细胞毒性活性。然后，使用黑色素瘤细胞（SK-MEL-28）中的锥虫蓝色测定法确定细胞活力，其随后是细胞周期，膜联蛋白V-FITC/碘化碘化物测定（膜联蛋白/PI），以及用于评估线粒体膜潜力的测定，使用反应性牛（Recatige oxygen cytomry）评估线粒体膜潜力。使用Acridine橙/溴化乙锭（AO/BE）染色的荧光微副本。RT-QPCR以评估BRAF，NRA和KRAS基因的表达。在重建的人类皮肤的三维（3D）模型中评估了22-HTG的抗侵入性潜力。结果：22-HTG降低了SK-MEL-28细胞的生存力，并导致形态学变化，因为细胞收缩，染色质凝结和核碎裂。此外，22-HTG引起了凋亡，通过用AO/BE和Annexin/pi染色来证明，这证明了这一点。凋亡可能是由于线粒体不稳定性引起的，而无需ROS产生。通过22-HTG处理降低了BRAF，NRA和KRAS的表达，它们是黑色素瘤发育中重要的生物标志物。在重建的皮肤模型中，22-HTG能够降低真皮中黑色素瘤细胞的侵袭能力。
热休克黑色素瘤细胞裂解物疫苗通过原型效应 T 细胞抑制肿瘤生长来增强肿瘤浸润
摘要 背景 免疫检查点阻断剂 (ICB) 疗法已显示出对某些癌症患者的生存益处。然而，许多患者仍然对治疗有抵抗力或获得性耐药性，这促使人们探索补充免疫疗法。因此，癌症疫苗提供了一种有吸引力的替代方案。多种肿瘤相关抗原与强效佐剂的最佳递送似乎对疫苗有效性至关重要。 方法 这里，使用 B16F10 小鼠黑色素瘤模型测试了一种名为 TRIMELVax 的仿制黑色素瘤疫苗原型。该疫苗由热休克处理的肿瘤细胞裂解物与 Concholepas concholepas 血蓝蛋白作为佐剂制成。结果虽然 B16F10 裂解物提供了适当的黑色素瘤相关抗原，但通用人类黑色素瘤细胞裂解物和血蓝蛋白佐剂均能发出危险信号，促进常规 1 型树突状细胞 (cDC1) 的激活、吞噬作用和有效的抗原交叉呈递。TRIMELVax 抑制肿瘤生长并提高小鼠存活率，诱导细胞和体液免疫反应。此外，这种疫苗产生的肿瘤内 cDC1 频率增加，但没有产生常规 2 型树突状细胞 (cDC2)。与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单一疗法相比，还观察到 CD3 +、CD4 + 和 CD8 + T 细胞的浸润增强，而 TRIMELVax/抗 PD-1 组合产生更高的 CD4 + T 细胞肿瘤浸润。此外，TRIMELVax 促进了肿瘤中 PD-1 lo CD8 + T 细胞比例的增加，这是一种与肿瘤生长控制所需的原型效应细胞相关的表型，可防止功能失调的 T 细胞积聚。结论治疗性疫苗 TRIMELVax 可有效控制弱免疫原性和侵袭性的 B16F10 黑色素瘤肿瘤生长，即使在没有 ICB 的情况下也能延长荷瘤小鼠的生存期。TRIMELVax 表现出的强免疫原性鼓励对黑色素瘤患者进行临床研究。
抑制酶功能的毒药或药物的作用
氰化物是一种抑制呼吸的毒药。它是一种非竞争性抑制剂，这意味着它与远离活性部位的地方的酶结合，这会导致活性位点改变其形状，从而确保底物不再形成酶 - 肌层复合物。所讨论的酶是细胞色素氧化酶。该酶在细胞的线粒体内发现，当抑制时，氧气使用降低，抑制了ATP的产生（腺苷三磷酸腺苷，释放的能量培养基）。