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探索基于网络药理学和生物信息学抑制胶质母细胞瘤侵袭的Sempervirine的机制
摘要：背景：侵袭是胶质母细胞瘤（GBM）和重要预后因素的恶性肿瘤的重要特征。sempervirine（SPV）是一种Yohimbine型生物碱，已被证明可以抑制GBM细胞在先前的研究中抑制GBM细胞的增殖，并发现其抗侵入性具有潜在的作用，但其抗侵袭机制仍然未知。方法：在这项研究中探索其在抑制GBM细胞侵袭的药物动力学，我们将网络药理学和生物信息学结合在一起，以对SPV进行全面的探索性分析，并验证了体外机制。结果：首先，从公共数据库中收集了SPV和与入侵相关的基因的靶标。此外，还获得了GBM样品，以分析癌症基因组地图集（TCGA）的差异表达基因（DEG）。然后，通过三个基因组的交集获得了SPV抑制GBM侵袭（SIGI）的相关靶标。此外，GO和KEGG分析表明，Sigi的靶标在AKT信号通路中大量富集。随后，基于机器学习方法，使用TCGA和基因表达综合（GEO）的GBM样品构建了SIGI相关靶标的临床预后模型。成功构建了四生模型（DUSP6，BMP2，MMP2和MMP13），分子对接中MMP2和MMP13的VINA得分较高，这可能是Sigi的主要目标。然后，通过功能实验对侵袭，迁移和粘附测定的影响确认了SIGI的作用，并且涉及P-AKT，MMP2和MMP13表达的变化所效果。最后，与AKT激活剂（SC79）和抑制剂（MK2206）结合使用，我们进一步证实SPV通过AKT磷酸化抑制GBM侵袭。结论：这项研究为AKT磷酸化和SPV抑制GBM侵袭的调节提供了有价值的和期望的观点。
PRMT5 通过甲基化 KEAP1 和抑制铁死亡降低三阴性乳腺癌的免疫治疗效果
摘要 背景 作为一种新兴的三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗策略，免疫治疗部分通过诱导铁死亡起作用。最近的研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 通过调节肿瘤微环境在多种癌症的免疫治疗中发挥不同作用。然而，PRMT5 在铁死亡过程中的作用，特别是在 TNBC 免疫治疗中的作用尚不清楚。方法 通过 IHC (免疫组织化学) 染色测量 TNBC 中的 PRMT5 表达。为了探索 PRMT5 在铁死亡诱导剂和免疫治疗中的作用，进行了功能实验。使用一组生化分析来发现潜在的机制。结果 PRMT5 促进 TNBC 中的铁死亡抗性，但削弱非 TNBC 中的铁死亡抗性。从机制上看，PRMT5选择性甲基化KEAP1，从而下调NRF2及其下游靶标，这些靶标可分为两类：促铁死亡和抗铁死亡。我们发现，随着NRF2的改变，细胞内亚铁水平可能是决定细胞命运的关键因素。在TNBC细胞中亚铁浓度较高的情况下，PRMT5抑制NRF2/HMOX1通路并减缓亚铁的输入。此外，高PRMT5蛋白水平表明TNBC对免疫疗法具有较强的抵抗力，而PRMT5抑制剂可增强免疫疗法的治疗效果。结论我们的研究结果表明，PRMT5的激活可以调节铁代谢并驱动对铁死亡诱导剂和免疫疗法的抵抗。因此，PRMT5可以作为改变TNBC免疫抗性的靶标。
4-羟基-2-壬烯醛通过抑制 Xpo1 并促进细胞核中的蛋白水解途径，导致 p62 在细胞核中积累
p62 是一种参与选择性自噬的衔接蛋白，正常情况下主要存在于细胞质中。由于 p62 具有核定位信号 (NLS) 和核输出信号，因此有人认为 p62 在细胞核和细胞质之间穿梭。我们研究了内源性脂质过氧化产物 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 对小鼠胚胎成纤维细胞内 p62 分布的影响。我们发现 4-HNE 处理会导致 p62 从细胞质易位到细胞核。进一步分析表明，4-HNE 直接与输出蛋白-1 (Xpo1) 结合，后者是各种蛋白质核输出所必需的蛋白质。进一步分析发现 4-HNE 以 p62 依赖的方式增强了核内 EGFP- NLS-CL1 降解。我们的结果表明，4-HNE 通过抑制 Xpo1 改变了 p62 定位到细胞核，并可能影响核内蛋白质的质量控制。
通过抑制 PKCβ1 的转录调控来靶向前列腺癌中的剪接介导的耐药机制
雄激素受体 (AR) 是侵袭性前列腺癌的主要驱动因素。在用雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 进行初步治疗后，AR 信号的重新激活会导致耐药性。AR mRNA 的替代剪接产生 AR-V7 剪接变体，这是目前无法用药的 ARSi 耐药机制：AR-V7 缺乏配体结合域，激素和抗雄激素拮抗剂在此起作用，但仍可激活 AR 信号。我们发现 PKC β 是 AR 基因组位点转录和剪接的可用药调节剂。我们确定了一种临床 PKC β 抑制剂与 FDA 批准的抗雄激素联合使用，作为抑制 AR 基因组位点表达（包括 AR-V7 表达）同时拮抗全长 AR 的方法。PKC β 抑制可降低总 AR 基因表达，从而降低 AR-V7 蛋白水平并使前列腺癌细胞对当前的抗雄激素疗法敏感。我们证明这种组合可能是 AR-V7 阳性前列腺癌的可行治疗策略。
“重新利用 FDA 批准的抑制线粒体功能的药物来针对胶质瘤干细胞。”
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 肿瘤在各种分化的 GBM 细胞 (d-GC) 中含有少量胶质瘤干细胞样细胞 (GSC)。GSC 会导致肿瘤复发，并对替莫唑胺 (TMZ) 产生耐药性，替莫唑胺是 GBM 化疗的标准治疗 (SoC)。为了研究 GSC 特异性线粒体功能与 SoC 耐药性之间的潜在联系，对两种患者来源的 GSC 系的线粒体代谢差异进行了评估。在这两种系中，与 d-GC 相比，GSC 的线粒体含量和功能明显较低。在体外，标准线粒体特异性抑制剂寡霉素 A、抗霉素 A 和鱼藤酮选择性抑制 GSC 增殖的程度比 d-GC 和人类原代星形胶质细胞更大。这些发现表明，线粒体抑制可以成为 GBM 中一种潜在的 GSC 靶向治疗策略，同时将脱靶毒性降至最低。从机制上讲，标准线粒体抑制剂通过诱导细胞凋亡或自噬途径引发 GSC 选择性细胞毒性作用。我们在 3 种安全的 FDA 批准药物（三氟拉嗪、米托蒽醌和吡维胺帕莫酸盐）存在下测试了 GSC 增殖情况，这些药物也都是已知的线粒体靶向药物。SoC GBM 治疗药物 TMZ 不会在胶质瘤干细胞中引发细胞毒性，即使在 100 μM 浓度下也是如此。相比之下，三氟拉嗪
抑制Ni屏障层对10μM微圆中多孔Cu3SN生长的影响
相反，通过插入薄的Ni层，在SN焊料区域中观察到很少的Cu原子，如图4（c-d），这表明Ni层可以有效抑制Cu原子扩散。此外，Ni和Sn的反应速率比Cu和SN的反应速率慢[23，24]，这表明Ni屏障层可以显着阻碍IMC的生长，它控制了多孔
胃癌：在临床前体内模型中鉴定可抑制药物靶点并介导疗效的 microRNA
摘要。除了化疗外，靶向疗法已被批准用于治疗局部晚期和转移性胃癌。治疗效果显著，但应实现更持久的反应和生存率的提高。因此，确定新的靶点和新的临床治疗方法至关重要。在这篇综述中，我们在文献中搜索了干扰可用药靶点并在临床前体内疗效模型中表现出疗效的下调 microRNA。作为可用药靶点，我们选择了跨膜受体、分泌因子和酶。我们确定了 38 个符合所述标准的 microRNA。共有 13 个 miR 靶向跨膜受体，9 个抑制分泌蛋白，16 个减弱酶。这些 microRNA 是胃癌重建治疗的靶点。对于所有已确定的 microRNA，必须进行进一步的靶点验证实验。胃癌 (GC) 是全球第三大癌症病因，也是第四大常见癌症，全球每年死亡人数为 700 000 人 (1)。从分子角度来看，已鉴定出以下亚型：Epstein–Barr 病毒、微卫星不稳定性、
益心颗粒通过抑制ADAMTS8表达减轻心力衰竭大鼠心肌炎症和纤维化
摘要 益心颗粒是从中药圣仙汤改良而来的药物，用于缓解气喘。扩张型心肌病患者心肌中ADAMTS8表达上调，其高表达与肿瘤坏死因子(TNF)-α和心肌纤维化有关。本研究旨在探讨益心颗粒对大鼠心力衰竭(HF)的影响及是否与ADAMTS8相关，为HF的治疗提供新思路。通过结扎左前降支冠状动脉建立HF大鼠模型，给模型大鼠注射腺相关病毒载体以过表达ADAMTS8和/或益心颗粒治疗4周，分别采用苏木精-伊红和Masson染色检测心肌损伤和纤维化。采用逆转录聚合酶链式反应、蛋白质印迹法和/或酶联免疫吸附试验检测心肌组织ADAMTS8、TNF-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、I型胶原、III型胶原和α平滑肌肌动蛋白的表达。采用2,3,5-三苯基四氮唑氯化物染色测量大鼠心肌梗死面积。HF大鼠心肌中ADAMTS8表达上调。益心颗粒治疗可改善HF大鼠左心室收缩力，降低ADAMTS8表达，减轻心肌损伤、炎症和纤维化。ADAMTS8过表达加重心肌损伤、炎症和纤维化。此外，ADAMTS8过表达抵消了益心颗粒的心脏保护作用。益心颗粒可能通过抑制ADAMTS8的表达来减轻HF大鼠的心肌炎症和纤维化。（Int Heart J 2023; 64: 741-749）关键词：生仙汤，心肌梗死，心脏功能
SIRT1通过抑制内质网应激和NF-κB信号通路
沉默信息调节剂两个同源物1（SIRT1），一种NAD +依赖性组蛋白脱乙酰基酶，在无数生理过程中起关键的调节作用。越来越多的证据表明，SIRT1可以通过抑制内质网应力（ER）应力和核因子-κB（NF-κB）抗肿瘤信号信号传导途径来发挥代谢性疾病和神经退行性疾病的保护作用。本综述系统地阐明了SIRT1在调节ER应力和NF-κB途径中的分子机制和生物学意义。On one hand, SIRT1 can deacetylate key molecules in the ER stress pathway, such as glucose-regulated protein 78 (GRP78), X-box binding protein 1 (XBP1), PKR-like ER kinase (PERK), inositol- requiring enzyme 1 α (IRE1 α ), and activating transcription factor 6 (ATF6), thereby alleviating ER应力。另一方面，SIRT1可以直接或间接去除NF-κBp65亚基的乙酰化修饰，从而抑制其转录活性，从而衰减炎症反应。通过这些机制，SIRT1可以改善代谢疾病中的胰岛素抵抗，在缺血 - 再灌注损伤中发挥心脏保护作用，并减少神经退行性疾病中的神经元损害。然而，重要的是要注意，尽管这些发现是有希望的，但涉及的生物系统的复杂本质需要进一步研究，以完全揭示SIRT1的调节机制的复杂性。然而，了解SIRT1在ER应力和NF-κB途径上的调节机制非常重要，这对于扩大了我们对相关疾病发病机理的了解并探索针对SIRT1的新预防和治疗策略。
Aconitum carmichaelii Debx. Attenuates Heart Failure through Inhibiting Inflammation and Abnormal Vascular Remodeling
摘要：心力衰竭（HF）是心肌梗塞后最常见的并发症，与心室重塑密切相关。AconInum Carmichaelii Debx。是一种传统的中含中含的中国草药，对HF和相关心脏疾病具有治疗作用。然而，其对HF相关心脏疾病的影响和机制尚不清楚。在本研究中，提取烤的carmichaelii debx的水。（WETA）使用UPLC-Q/TOF-MS验证。通过超声心动图和应变分析评估HF大鼠的心脏功能，并通过CK-MB，CTNT和CTNI的血清水平测量心肌损伤。通过2,3,5-三苯基四唑（TTC）染色，苏木精和曙红（H＆E）染色以及Masson的三色染色，评估了心脏组织的病理变化。此外，通过RT-QPCR，Western blot和免疫荧光检测到与血管重塑相关的炎症相关基因和蛋白质和成分的水平。WETA显着抑制了超声心动图参数的变化以及心脏体重的增加，心脏梗塞的大小，肌肌症，肌表皮症，水肿和炎性细胞的效果，心脏组织中的胶原蛋白沉积，也减轻了CK-MB，CTNT和CTNI的血清级别的高度。Additionally, WETA suppressed the expressions of inflammatory genes, including IL-1 β , IL-6, and TNF- α and vascular injury-related genes, such as VCAM1, ICAM1, ANP, BNP, and MHC in heart tissues of ISO-induced HF rats, which were further confirmed by Western blotting and immunofluorescence.总而言之，通过抑制ISO处理的大鼠的炎症反应和异常的血管重塑，赋予了WETA的心肌保护作用。