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标题：靶向 EIF4A 可触发干扰素反应以协同化疗和
。CC-BY-ND 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 9 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.09.28.559973 doi：bioRxiv 预印本
sting通过与干扰素无关的途径增强宿主的抗汉坦病毒
汉坦病毒的原型病毒hantaan病毒（HTNV）可以通过限制I型Interferon（IFN）反应来避免先天免疫。在很大程度上尚不清楚宿主细胞中是否存在其他有效的抗Hantaviral策略。在这里，我们证明了干扰素基因（STING）的刺激器增强了宿主IFN独立的抗Hantaviral免疫。HTNV感染通过IRE1-XBP 1介导的ER应力激活RIG-I，这进一步促进了细胞下易位和刺激的激活。 在此过程中，刺痛通过与RAB7A相互作用触发细胞自噬，从而限制了病毒复制。 请注意，刺的抗大病毒效应与规范的IFN信号无关。 此外，药理学拮抗剂和靶向刺痛的应用都不能改善体内HTNV挑战后裸鼠的结果。 然而，施用质粒的质粒外源表达突变的C末端尾（δCTT）sting，不会触发I型IFN反应，保护裸鼠免受致命HTNV感染的影响。 总而言之，我们的研究揭示了通过Rig-I-sting-pophapy Pathway的新型抗病毒途径，该途径提供了针对汉塔病毒感染的新型治疗策略。HTNV感染通过IRE1-XBP 1介导的ER应力激活RIG-I，这进一步促进了细胞下易位和刺激的激活。在此过程中，刺痛通过与RAB7A相互作用触发细胞自噬，从而限制了病毒复制。请注意，刺的抗大病毒效应与规范的IFN信号无关。此外，药理学拮抗剂和靶向刺痛的应用都不能改善体内HTNV挑战后裸鼠的结果。然而，施用质粒的质粒外源表达突变的C末端尾（δCTT）sting，不会触发I型IFN反应，保护裸鼠免受致命HTNV感染的影响。总而言之，我们的研究揭示了通过Rig-I-sting-pophapy Pathway的新型抗病毒途径，该途径提供了针对汉塔病毒感染的新型治疗策略。
NOG1通过靶向磷酸化的干扰素调节因子3
先天免疫系统是宿主防御的第一线，研究干扰素（IFN）信号负调控的机制对于维持先天免疫反应的平衡很重要。在这里，我们发现宿主GTP结合蛋白4（NOG1）是先天免疫反应的负调节剂。NOG1的过表达抑制了病毒RNA和DNA介导的信号通路，NOG1缺乏症促进了抗病毒先天免疫反应，从而导致NOG1促进病毒复制的能力。囊泡口腔炎病毒（VSV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染诱导NOG1缺乏小鼠的IFN-β蛋白较高水平。同时，NOG1缺陷型小鼠对VSV和HSV-1感染更具抗性。NOG1通过靶向IRF3抑制I型IFN产生。nog1与磷酸化的IFN调节因子3（IRF3）相互作用，以损害其DNA结合活性，从而下调IFN-β和下游IFN刺激基因（ISGS）的转录。NOG1的GTP结合域是负责此过程的原因。总而言之，我们的研究揭示了NOG1如何通过靶向IRF3对IFN-β进行负面影响的潜在机制，该机制发现NOG1在宿主先天免疫中的新作用。
STAT1 是建立但不是维持干扰素所必需的......
人类细胞暴露于干扰素 c (IFN c ) 会导致一种有丝分裂可遗传但可逆的状态，称为长期转录记忆。我们之前发现聚集的 GBP 基因受到 IFN c 的强烈引发。在这里，我们发现在引发细胞中，干扰素反应转录因子 STAT 1 和 IRF 1 在再次暴露于 IFN c 时都会以加速的动力学靶向染色质，特别是在引发基因的启动子处。引发不会改变 IFN c 诱导的 STAT 1 活化或核输入的程度，这表明记忆不会改变上游 JAK - STAT 信号传导。我们发现 STAT 1 对建立转录记忆至关重要，但其方式与单纯的转录激活无关。有趣的是，虽然 STAT 1 的丝氨酸 727 磷酸化在引发状态期间得以维持，但 STAT 1 并不是 GBP 基因记忆的遗传性所必需的。我们的结果表明，干扰素暴露的记忆构成了 STAT 1 介导的可遗传状态，该状态在启动期间建立。这使得 GBP 基因准备好在二次干扰素暴露时与 STAT 1 和 IRF 1 结合并加速基因激活。
SARS-COV-2感染结果中的先天免疫和干扰素
先天的免疫力以及I型和III型干扰素（IFNS）的作用对于保护SARS-COV-2和COVID-19至关重要。每个人都会响应感染而诱导，并在指导自适应免疫反应的极化和调节时限制病毒复制和扩散。由于其特异性受体的分布分别是I型和III型IFN，因此赋予了系统性和局部作用。治疗性IFN已用于对抗COVID-19，但在感染中早期或晚期给予差异。从这个角度来看，我们在SARS-COV-2感染和COVID-19的背景下阐明了IFN先天免疫和复杂作用的作用。我们得出的结论是，IFN是先天免疫的有益组成部分，它介导了超过7亿人的自然感染。应在患有严重Covid-19的风险的人中治疗急性SARS-COV-2感染急性SARS-COV-2感染急性SARS-COV-2感染的策略中应列出治疗性诱导和IFN的使用。
创伤性脑损伤导致独特的小胶质细胞和星形胶质细胞转录组富含I型干扰素反应
创伤性脑损伤（TBI）是一个主要的公共卫生问题。每年在美国有超过250万人由于TBI而需要急诊室护理，而超过25万人需要住院[1]。TBI是儿童和年轻人死亡的主要原因，每年导致50,000多人死亡[1]。tbi也是残疾的主要原因，因为生存的个体经常患有持续的神经功能障碍。在任何严重程度的TBI之后，三分之一的人出现了长期残疾，而在其TBI后需要住院治疗的患者中，大多数人受伤后5年仍然处于中度至严重残疾[2，3]。尽管TBI引起的发病率和死亡率很高，但临床医生没有可用的神经保护疗法，目前的治疗仅限于支持性护理。继发性损伤反应途径，包括神经炎症，在损伤时触发，并有助于持续的神经变性和神经系统功能。TBI之后的纵向实验和临床研究都清楚地表明了进行性神经退行性变性和脑萎缩，突出了继发性损伤过程的影响[4，5]。 由于继发性伤害途径可能会持续数周和几个月，因此存在治疗窗口，在此期间可以预防进行性伤害。 确定可以防止TBI进展并改善患者，神经炎症和其他继发性损伤途径的新型疗法。TBI之后的纵向实验和临床研究都清楚地表明了进行性神经退行性变性和脑萎缩，突出了继发性损伤过程的影响[4，5]。由于继发性伤害途径可能会持续数周和几个月，因此存在治疗窗口，在此期间可以预防进行性伤害。确定可以防止TBI进展并改善患者，神经炎症和其他继发性损伤途径的新型疗法。
靶向乳腺癌中干扰素基因（STING）的刺激剂
乳腺癌在全球范围内的发生率很高，并且通过使用全身化学疗法和免疫检查点阻滞的治疗表现出临床效率。不足的细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤中的纤维化和免疫抑制细胞的积累是导致乳腺癌治疗临床有效性不足的主要因素。干扰素基因（STING）的刺激剂代表先天免疫反应中的关键蛋白。激活后，刺痛会触发先天和适应性免疫功能的激活和增强，从而对恶性肿瘤产生治疗益处。乳腺癌中的刺激信号通路受到各种因素的影响，例如脱氧核糖核酸损伤反应，肿瘤免疫微环境和线粒体功能。刺痛激动剂的使用正在在乳腺癌研究中获得动力。这篇综述提供了循环鸟苷单磷酸 - 腺苷单磷酸合酶圣途径，其激动剂以及与其在乳腺癌中的应用有关的最新发现。
三级干扰素受体基因座的三次置于小鼠模型中唐氏综合症的标志
唐氏综合症（DS）是由三体疾病引起的遗传条件，其特征是认知障碍，免疫失调，畸形生成症和多种共发生条件的患病率增加。三体造成这些作用的机制在很大程度上未知。我们证明了21染色体上的干扰素受体（IFNR）基因簇的一式字母对于DS小鼠模型中的多种表型是必需的。全血转录组分析表明，IFNR的过表达与DS患者的慢性干扰素多动和炎症相关。为了定义该基因座对DS表型的贡献，我们使用基因组编辑在DS的小鼠模型中校正了其拷贝数，该模型将抗病毒反应归一化，预防心脏畸形，改善的发育延迟，改善了认知和减弱颅面性颅面的症状。IFNR基因座的三次三次调节是小鼠中DS的标志，这表明三体性21引发了可能适合治疗干预的干扰素。IFNR基因座的三次三次调节是小鼠中DS的标志，这表明三体性21引发了可能适合治疗干预的干扰素。
有关疫苗诱导的保护相关性的最新更新
在寻找针对急性冠状病毒疾病的免疫学相关性2019（COVID-19），需要对严重急性呼吸综合症冠状动脉综合征2（SARS-COV-2）感染进行高透射测定法（CMI）。我们建立了基于干扰素释放测定的测试，用于检测CMI对SARS-COV-2尖峰（S）或Nucleocapsid（NC）肽的检测。使用证书的化学发光免疫测定法测量了从549个健康或康复个体获得的干扰素G（IFN-G）产生的干扰素G（IFN-G）产生的血液样本。测试性能是在接收器操作特征曲线分析中应用最高YouDen指数的截止值，并将其与市售的血清学测试进行了比较。对所有测试系统评估了潜在的混杂因素和临床相关性。522个样品在PCR固定的SARS-COV-2感染后298天从378个康复中获得，并包括144个健康对照者。CMI测试的敏感性和特异性为S肽的敏感性和74％的敏感性和74％的敏感性和74％的敏感性和74％的敏感性和89％和91％的NC肽。高白细胞计数与IFN-G反应负相关，但在恢复后长达一年的样品中没有CMI衰减。急性感染时的严重临床症状与较高的适应性免疫度量和检查时脱发有关。该实验室开发的CMI测试SARS-COV-2 NC肽表现出色，适用于高渗透常规诊断，应评估前瞻性病原体重新暴露的临床结果预测。
核DHX9与STAT1合作以转录干扰素刺激的基因
RNA解旋酶DHX9已被广泛地描述为转录调节剂，这与其主要是核定位置一致。它也参与了识别细胞质中的RNA病毒。但是，没有体内数据来支持DHX9的抗病毒作用。同时，作为一种核蛋白，IF以及核DHX9如何促进抗病毒免疫仍然在很大程度上未知。在这里，我们产生了髓样特异性和肝细胞 - 特异性DHX9敲除小鼠，并确认DHX9对于体内RNA病毒感染的宿主抗性至关重要。通过DHX9缺乏小鼠的其他基因敲除MAV或STAT1，我们证明了核DHX9在调节I型干扰素下游的干扰素刺激的基因（ISG）表达中起着积极的作用。Mech-在干扰素刺激下，DHX9直接与STAT1结合，并将POL II招募到ISG启动子区域，以参与ISGS的STAT1介导的转录。共同发现了核DHX9在抗病毒免疫中的重要作用。