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增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
靶向MYC与表观遗传调节剂结合使用，在MLLR白血病中诱导协同的抗白血病作用，并同时提高免疫力
mll重排（MLL R）白血病与预后不良和对常规疗法的反应有限有关。此外，化学疗法会导致严重的侧面影响，并严重受到免疫系统的损害。因此，必须识别新型治疗策略。最近，我们通过使用簇状的定期插入的短篇小学重复序列（CRISPR）/cas9在CD34 +细胞中诱导CD34 +细胞中的染色体重排，开发了人类MLL RR白血病模型。该MLL R模型的真实性模仿患者白血病细胞，可用作新型治疗策略的平台。我们模型的 RNA测序揭示了MYC是促进造成发生的最重要的关键驱动因素之一。 然而，在临床试验中，BRD4抑制剂JQ-1导致间接阻断MYC途径仅显示适度的活动。 我们和其他人以前报道说，靶向MAT2A或PRMT5的表观遗传药物促进了MLL R细胞中的细胞死亡。 因此，我们将这些药物与JQ-1结合使用，从而增强了抗白血病效应。 更重要的是，我们发现T，NK和INKT细胞的激活，免疫调节细胞因子的释放以及抑制剂治疗后PD-1/PD-L1轴的下调导致细胞毒性提高。 总而言之，MYC和MAT2A或PRMT5的抑制作用驱动了MLL RL白血病的强大协同抗白血病活性。 此外，在组合抑制剂治疗后同时激活免疫系统，从而进一步提高了治疗效率。RNA测序揭示了MYC是促进造成发生的最重要的关键驱动因素之一。然而，在临床试验中，BRD4抑制剂JQ-1导致间接阻断MYC途径仅显示适度的活动。我们和其他人以前报道说，靶向MAT2A或PRMT5的表观遗传药物促进了MLL R细胞中的细胞死亡。因此，我们将这些药物与JQ-1结合使用，从而增强了抗白血病效应。更重要的是，我们发现T，NK和INKT细胞的激活，免疫调节细胞因子的释放以及抑制剂治疗后PD-1/PD-L1轴的下调导致细胞毒性提高。总而言之，MYC和MAT2A或PRMT5的抑制作用驱动了MLL RL白血病的强大协同抗白血病活性。此外，在组合抑制剂治疗后同时激活免疫系统，从而进一步提高了治疗效率。
高敏性流式细胞术对急性白血病中移植最小残留疾病动力学动力学的影响
在造血细胞移植（HCT）之前检测到的最小残留疾病（MRD）与高危急性白血病患者的不良结局有关。然而，在这种情况下，移植后MRD评估的理想时间点以及残留疾病的临床意义尚不清楚。我们对77名急性白血病患者进行了移植前后（第30、60和100天）之前和之后进行的高敏性流式细胞仪MRD进行了前瞻性现实分析。目的是评估消除疾病的动力学，并将其与移植结果相关联。前移植MRD为42（MRD-）为阴性，35例患者（MRD+）为阳性。移植后MRD评估在第30天（n = 30，38.9％），第60天（n = 27，35.0％）和第100天（n = 60，77.9％）时可行。复发发生在MRD +组的8例中（22.9％），在MRD阴性组中发生3例（7.1％），p = 0.02。前移植MRD与总生存率降低（OS； MRD; MRD+54.0％MRD+）和无事件生存期（EFS; 85.3％MRD- vs. 51.1％MRD+）相关，P = 0.001。复发的累积发生率（CIR）为17.5％，在MRD-中为2.6％（p = 0.049）。非释放死亡率（NRM）为31.4％，在MRD-中为12.1％（p = 0.019）。在D100下MRD阴性的患者（92.4％，95％CI：0.81-0.971）的一年OS高于阳性D100 MRD（53.3％，95％CI：0.177–0.796），p <0.0001。疾病状态和D100 MRD与OS，EFS和CIR有关。 还观察到白血病类型之间的NRM差异（所有：MRD-vs. 50％MRD+和AML 0％MRD- vs. 21.7％MRD+，P = 0.0158）。疾病状态和D100 MRD与OS，EFS和CIR有关。还观察到白血病类型之间的NRM差异（所有：MRD-vs. 50％MRD+和AML 0％MRD- vs. 21.7％MRD+，P = 0.0158）。总而言之，通过高度敏感的流式细胞术评估了移植前的MRD准确鉴定出不良预后的患者。HCT后持续的MRD可以通过高特异性和临床灵敏度预测复发。 这些结果强调了将移植周围的MRD动力学纳入急性白血病的常规治疗，尤其是在低/中收入国家的常规治疗中的重要性。HCT后持续的MRD可以通过高特异性和临床灵敏度预测复发。这些结果强调了将移植周围的MRD动力学纳入急性白血病的常规治疗，尤其是在低/中收入国家的常规治疗中的重要性。
血浆蛋白质组学鉴定白血病抑制因子（lif ...
Y. Loriot，A。Marabelle，J.P。Guégan，F.X。 Danlos，B。Besse等人。 等离子体蛋白质组学识别白血病抑制因子（LIF）是免疫检查封闭抗性的新型预测生物标志物。 肿瘤学史，2021，32（11），第1381-1390页。 10.1016/j.annonc.2021.08.1748。 hal- 04633737Y. Loriot，A。Marabelle，J.P。Guégan，F.X。Danlos，B。Besse等人。等离子体蛋白质组学识别白血病抑制因子（LIF）是免疫检查封闭抗性的新型预测生物标志物。肿瘤学史，2021，32（11），第1381-1390页。10.1016/j.annonc.2021.08.1748。hal- 04633737
研究通过靶向其干细胞
“使用高级生物信息学技术并与拥抱肿瘤学和精确肿瘤学系的Petros Tsantoulis博士团队合作，我们首先确定这些静态细胞包含由35个基因组成的独特遗传标志。当我们在AML患者的大型临床数据库中使用了这种签名时，我们能够证明该签名与疾病的预后密切相关。”领导这项研究的拥抱肿瘤学
新的“全泰表”治疗表现出对白血病常见形式的希望
“我们的研究表明，与先前的标准化学疗法治疗方案相比，两种或三种靶向疗法的新治疗方法（有或没有obinutuzumab的情况下，有或没有obinutuzumab的情况下，都可以显着延长无进展的生存，”
多层内异质性在慢性脊髓细胞性白血病中
组成髓样恶性肿瘤的细胞的功能多样性，即遗传和表观遗传异质性在这种多样性中的各自作用，仍然知之甚少。 这个问题在慢性脊髓细胞性白血病（一种髓样肿瘤中）解决，其中临床多样性与遗传异质性有限。 To generate induced pluripotent stem cell clones, we reprogrammed CD34 + cells collected from a patient with a chronic myelomonocytic leukemia in which whole exome sequencing of peripheral blood monocyte DNA had identified 12 gene mutations, including a mutation in KDM6A and two heterozygous muta- tions in TET2 in the founding clone and a secondary KRAS （g12d）变形。 还对来自年龄匹配的健康供体的CD34 +细胞进行了再生。 我们捕获了患者观察到的一部分遗传异质性，即 我们分析了五个具有两个遗传背景的克隆，没有KRAS（G12D）突变。 这些克隆的造血分化概括了患者疾病的主要特征，包括颗粒细胞和染色体症的过量生产。 这些分析还揭示了源自具有相似遗传背景的诱导多能干细胞克隆的造血细胞行为的显着差异，与有限的表观遗传变化相关。 这些分析表明，除了编码突变外，几个水平的隆内异质性可能参与疾病的尚未解释的临床异质性。组成髓样恶性肿瘤的细胞的功能多样性，即遗传和表观遗传异质性在这种多样性中的各自作用，仍然知之甚少。这个问题在慢性脊髓细胞性白血病（一种髓样肿瘤中）解决，其中临床多样性与遗传异质性有限。To generate induced pluripotent stem cell clones, we reprogrammed CD34 + cells collected from a patient with a chronic myelomonocytic leukemia in which whole exome sequencing of peripheral blood monocyte DNA had identified 12 gene mutations, including a mutation in KDM6A and two heterozygous muta- tions in TET2 in the founding clone and a secondary KRAS （g12d）变形。还对来自年龄匹配的健康供体的CD34 +细胞进行了再生。我们捕获了患者观察到的一部分遗传异质性，即我们分析了五个具有两个遗传背景的克隆，没有KRAS（G12D）突变。这些克隆的造血分化概括了患者疾病的主要特征，包括颗粒细胞和染色体症的过量生产。这些分析还揭示了源自具有相似遗传背景的诱导多能干细胞克隆的造血细胞行为的显着差异，与有限的表观遗传变化相关。这些分析表明，除了编码突变外，几个水平的隆内异质性可能参与疾病的尚未解释的临床异质性。
Nelarabine在T细胞急性淋巴细胞白血病 lon蛋白酶1介导的代谢重编程促进了前列腺癌的进展 Terahertz线性/非线性异常大厅电导率... 在早期发作痴呆症中获得了前药物的开放式新途径
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者通常没有5年的无事件生存期。临床实践中唯一的T-All特定药物是Nelarabine。脱氧鸟苷类似物ARA-G的前药，Nelarabine是一种理性设计的药剂，可用于治疗T细胞恶性肿瘤。最初被批准用于复发/难治性T-ALL，它越来越多地用于T-ALL治疗，目前正在前期治疗中进行评估。虽然纳拉滨的临床使用一直是多个评论文章的主题，但缺乏详细介绍其抗白血病活动的分子基础的临床前数据的详细概述，这对于基于机械的使用至关重要。因此，在本文中，我们对文献进行了半系统评论，并批判性地评估了Nelarabine分子药理学的临床前知识。虽然早期研究将ARA-G三磷酸化为主要活性代谢产物和核DNA合成是关键目标，但仍有许多基本问题仍然可以告知未来对这种疗法的使用。其中包括奈拉滨诱导的DNA病变的性质及其修复，以及其他ARA-G代谢物的细胞靶标及其在效率和毒性中的作用。在当前的T-All化学疗法方案和新兴的抗白血病药物的背景下，对Nelarabine组合疗法进行了研究的关键途径是对Nelarabine组合疗法的研究，我们强调了一些追求的领域。总的来说，我们讨论了从整体上可以从临床前文献中学到的知识，并介绍了我们在T-All中对Nelarabine治疗的未来研究的看法。