XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemkinase
Janus 激酶抑制剂和肿瘤坏死因子
摘要 目的 比较 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 与肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi) 的安全性，并确定类风湿关节炎 (RA) 和脊柱关节炎 (SpA) 患者的药物持久性。方法 我们分析了 2015 年至 2023 年期间接受 JAKi 或 TNFi 治疗的 BIOBADASER 3.0 患者的数据，并估算了不良事件和持久性的发生率比 (IRR)。结果 共纳入 6826 名患者。其中，52% 患有 RA，25% 患有银屑病关节炎，23% 患有中轴 SpA。86% 的患者使用 TNFi 治疗。TNFi 的平均治疗时间为 2.2±2.0 年，而 JAKi 的平均治疗时间为 1.8±1.5 年。JAKis 用于病程较长、合并症较多、治疗线路较晚的老年患者，并且更常作为单药疗法使用。接受 JAKi 治疗的 RA 患者中所有感染和胃肠道事件的 IRR 较高。TNFi 的 1、2 和 3 年药物持久性分别为 69%、55% 和 45%，JAKi 的 68%、54% 和 45%。多元回归模型显示，JAKi（HR=0.85；95% CI 0.78–0.92）和同时使用常规合成抗风湿药物（HR=0.90；95% CI 0.84–0.96）的停药概率较低。使用糖皮质激素、合并症、疾病活动性增加和治疗线较晚会增加停药风险。结论 RA 患者使用 JAKi 时感染、带状疱疹和胃肠道不良事件的发生率往往更高。然而，接受 JAKi 治疗的患者预后较差。 TNFi 和 JAKi 的持久性相似，尽管与停药相关的因素因诊断组而异。
DNA修复蛋白、多核苷酸激酶和溶胶的丢失
摘要 DNA 损伤与 1 型干扰素 (T1IFN) 反应的刺激有关。本文，我们表明，DNA 修复蛋白多核苷酸激酶/磷酸酶 (PNKP) 在多种细胞系中的下调会导致 ST A T1 的强烈磷酸化、干扰素刺激基因的上调和细胞质 DNA 的持续积累，所有这些都是激活 T1IFN 反应的指标。此外，这不需要通过电离辐射诱导损伤。相反，我们的数据表明，活性氧 (ROS) 的产生与 PNKP 损失协同作用，增强 T1IFN 反应，并且 PNKP 的损失会严重损害线粒体 DNA (mtDNA) 的完整性。线粒体DNA的消耗或用ROS清除剂处理PNKP消耗的细胞可消除T1IFN反应，表明线粒体DNA是增强T1IFN反应所需的胞浆DNA的重要来源。STING信号通路是导致PNKP消耗细胞中促炎基因特征增加的原因。虽然反应依赖于ZBP1，但cGAS仅对某些细胞系的反应有贡献。我们的数据对癌症治疗具有重要意义，因为PNKP抑制剂有可能刺激免疫反应，也有可能刺激与PNKP突变相关的神经系统疾病。
eif4a控制雌激素受体α的翻译，是晚期乳腺癌的治疗靶标
从http://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-pdf/doi/10.1158/2159-8290.cd-23-23-1529/3480948/cd-23-1529.pdf由Cold Spring Spring Harbor Laboratory in 29 7月2024年7月29日
NVL-330的临床前表征，一种选择性和脑渗透性HER2酪氨酸激酶抑制剂，具有广泛的活性
▲图2*（顶部）IC 50 NVL-330的IC在Phosho-HER2或Phosho-EgfrAlphalisa®分析中或CellTiter-Glo®生存力分析中。（底部）选择性索引对图中公式定义的野生型EGFR。alphalisa®测定法。CellTiter-Glo®生存力测定是在2天（BA/F3），5天（NCI-H1781）或3天（所有其他细胞系）处理后进行的。用EGF进行了5637细胞和A431细胞中的磷酸化测定法和磷酸化测定法。NCI-N87 HER2 YVMA敲入细胞系是通过CRISPR/CAS9生成的。几何均值（n = 2 - 44，以下n = 1除外：nCI-H2170 phosho-her2中的poziotinib，bt-474 phospho-her2中的zongertinib和nci-h2170的可依性分析中的zongertinib和zongertinib。*与测定条件相关的更新已对图2进行。
通过冰片包埋水凝胶局部治疗酪氨酸激酶 2 抑制剂：对牛皮癣的预防、治疗和复发管理的评估
银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，其特征是慢性复发-缓解过程，目前主要通过局部疗法进行治疗。虽然口服酪氨酸激酶 2 抑制剂 (TYK2i) 是治疗银屑病的有效方法，但局部应用 TYK2i 的潜在疗效仍未得到探索。本文将卡波姆/海藻酸水凝胶与冰片 (BO) 一起包埋作为 TYK2i 的新型局部载体，以增强透皮渗透性和抗银屑病功效。表型图像、银屑病严重程度评分指数 (PSI)、组织学、免疫组织化学染色和 PCR 分析证实，水凝胶系统 TYK2i-BO-gel 在小鼠银屑病样皮炎模型中表现出显著改善的预防和治疗效果。值得注意的是，TYK2i-BO-gel 的效果优于传统的外用皮质类固醇疗法，可显著预防银屑病病变复发，衡量标准是耳朵厚度变化 (p < 0.0001)、PSI (p < 0.0001) 和表皮厚度 (p < 0.05) 减少了近 50%。此外，在人体皮肤外植体模型中也观察到 TYK2i-BO-gel 引起的增强的抗炎作用，这意味着它对人类患者有潜在的应用价值。加入 BO 后，TYK2i-BO-gel 不仅可以增加皮肤渗透性，还可以抑制角质形成细胞中抗菌肽的表达，并通过抑制 STAT3 的激活来促进 TYK2i 的抗 Th17 反应。因此，这项研究代表了 TYK2i-BO-水凝胶作为一种新的抗银屑病管理外用制剂的可及性和有效性，并显示出巨大的临床应用潜力。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂纳米粒子靶向治疗及其在肺癌治疗中的新进展
近年来，纳米技术的出现和随后的发展极大地造福了医疗保健行业，特别是在癌症治疗方面。根据研究，主要的死亡与肺癌有关。多年来，针对表皮生长因子受体 (EGFR) 受体家族的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已在临床上用于治疗人类恶性肿瘤，尽管他们在治疗肺癌，尤其是非小细胞肺癌 (NSCLC) 时观察到了一些非常严重的不良反应。尽管 EGFR-TKI 作为小分子靶向药物具有卓越的品质，但其适用性仍然受到其溶解性差、口服生物利用度不一致、每日剂量需求高、血浆白蛋白结合倾向高以及初始/获得性耐药性的限制。本文的目的是研究 EGFR-TKI 对肺癌的影响并解决其一些缺点，纳米技术将是一种创新策略。提高这些药物有效性的有效工具是通过口服以外的方法使用纳米技术。本文表明，已经开发出一系列纳米药物输送系统来有效分配 EGFR-TKI，并具有改进的药物释放动力学和组织靶向能力。这篇评论文章旨在介绍肺癌和 EGFR 关系的信息、最近批准的 EGFR-TKI 靶向治疗的机制、EGFR-TKI 的最新概况及其相对于肺癌的临床状况、纳米技术的优缺点以及纳米输送的新突破，这些突破被认为比传统的药物化疗和输送要好得多。
ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性凋亡引起炎症
Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）在抗病毒免疫和炎症反应的调节中具有重要功能。ZBP1通过直接参与和激活RIPK3诱导坏死性，但是，ZBP1诱导炎症的机制，尤其是RIPK1的作用以及不可用的RIPK1和细胞死亡依赖性信号的作用仍然难以捉摸。在这里，我们表明ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死作用和RIPK1-Caspase-8介导的角质细胞中的RIPK3介导的坏死性凋亡引起皮肤炎症。ZBP1通过触发角质形成细胞坏死性诱导的FADD诱导小鼠诱导TNFR1非依赖性皮肤肿瘤。此外，小鼠表皮中C末端截短的组成性活性ZBP1（ZBP1CA）的转基因表达导致皮肤炎症，这仅通过消除RIPK3-MLKL依赖性坏死而部分抑制，并通过Mlklkl和Caspase-8的合并效率完全预防。重要的是，ZBP1CA诱导了caspase-8介导的皮肤肿瘤，依赖于rhim依赖但激酶活性与无关的RIPK1信号传导。此外，ZBP1CA诱导的皮肤中的炎性细胞因子产生被完全阻止了对ZBP1的细胞死亡 - 独立的独立促启动功能的凋亡和坏死性抑制。共同表明，ZBP1通过激活坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性细胞凋亡而诱导炎症。
CRISPR/CAS9介导的基因组在临床HSV-1分离株中的胸苷激酶基因的基因组编辑将F289鉴定为新型抗cyclovir突变
单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是一种神经性α-掌上病毒，在感染个体的感觉神经元中建立了终生感染，并伴有导致（A）症状病毒的潜在病毒的间歇性重新激活。虽然Acyclovir（ACV）是治疗HSV-1感染的安全且高效的抗病毒药，而长期使用可能会导致ACV耐药（ACV R）HSV-1出现，随后会导致ACV RE RACTORACTORY疾病。在这里，我们从反应激活的疱疹眼病患者中分离出HSV-1菌株，但对ACV治疗没有反应。分离株在编码胸苷激酶（TK）蛋白的病毒UL23基因中带有新型的非同义F289S突变。由于ACV需要病毒TK和随后的细胞激酶来抑制HSV-1复制，因此在ACV R HSV-1菌株中通常会突变UL23基因。使用CRISPR/CAS9介导的HSV-1基因组编辑研究了F289S突变引起ACV R的潜在作用。将原始临床分离株中的F289S突变转移到野生型序列S289F导致ACV敏感（ACV S）表型，并引入F289S在ACV S HSV-S HSV-1参考菌株中的替换导致ACV R RETOTY型。总而言之，我们在患有ACV难治性疱疹性眼病的患者眼中确定了新的HSV-1 TK突变，该患者借助CRISPR/CAS9介导的基因组工程技术被确定为病变ACV突变。通过CRISPR/CAS9对临床HSV-1分离株进行直接编辑是评估单个残基取代的有力策略
新型造血祖细胞激酶1抑制剂KHK-6增强T细胞激活
抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。 丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。 有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。 为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。 KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。 总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。 总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。
基于深度学习的自动表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶状态预测非小细胞肺癌脑转移
目的：本研究旨在调查开发一种深度学习（DL）算法的可行性，该算法将非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤分类为表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排组，并与基于影像语义特征的分类进行比较。方法：分析了2014年至2018年117名患者的数据集，其中33名患者为EGFR阳性，43名患者为ALK阳性，41名患者为任一突变阴性。使用卷积神经网络（CNN）架构高效网络研究使用T1加权（T1W）磁共振成像（MRI）序列、T2加权（T2W）MRI序列、T1W后对比（T1post）MRI序列、液体衰减反转恢复（FLAIR）MRI序列的分类准确性。数据集分为80％训练和20％测试。采用描述性分析[卡方检验（χ