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KSQ-001：一种针对实体肿瘤的 CRISPR/Cas9 工程肿瘤浸润淋巴细胞 (eTIL TM ) 疗法
利用体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 进行过继细胞疗法 (ACT) 为难治性实体瘤的治疗提供了一种潜在的变革性疗法。然而，免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 限制了 TIL 疗法的有效性。为了系统地识别有可能改善 TME 中 T 细胞功能的靶点，我们使用我们专有的 CRISPRomics ® 平台对免疫细胞进行了两次 CRISPR/Cas9 功能基因组筛选。第一次筛选采用了原代小鼠 T 细胞，并通过测量 sgRNA 向导富集来评估体内 T 细胞对肿瘤的浸润。值得注意的是，这种全基因组筛选确定了临床活性靶点，例如 PD-1，并确定了多个靶点，包括细胞疗法-1 (CT-1)。我们发现 CT-1 编辑的 TCR-Tg 小鼠 T 细胞在体内同源实体瘤模型中的效力比对照编辑的 T 细胞高 10 倍，这证明了灭活“CT-1”以在临床上启用 ACT 的潜力。第二个 CRISPR/Cas9 功能基因组筛选采用了人类 TIL，并评估了基因失活对标准制造条件下人类 TIL 扩增的影响。该筛选还将 CT-1 确定为首要目标。因此，我们优先开发 KSQ-001，这是一种工程化 TIL (eTIL TM ) 疗法，通过 CRISPR/Cas9 介导的 CT-1 编辑创建。我们识别并表征了针对 CT-1 的强效和选择性 sgRNA，并开发了高效工程化人类 TIL 的制造方法。与 TIL 相比，由人类黑色素瘤 TIL 制造的 KSQ-001 具有与增强的抗肿瘤效力一致的体外特性，包括增加 IFN γ 和 TNF α 的产生。总之，这些数据表明，我们的 CRISPRomics ® 平台能够全面识别和验证引人注目的新靶点，以开发强大的 eTIL TM 疗法，并支持对 KSQ-001 作为治疗难治性实体瘤的下一代过继细胞疗法进行临床评估。
肿瘤浸润淋巴细胞治疗管理和最佳实践专家共识指南
摘要 采用自体、体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 进行过继细胞疗法正在研究用于治疗实体肿瘤，并在临床试验中显示出强劲的反应。基于令人鼓舞的疗效、可容忍的安全性和中央制造工艺的进步，lifileucel 现在是第一个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 TIL 细胞治疗产品。为此，需要治疗管理和交付实践指导，以确保将这种方式成功整合到临床护理中。本综述包括由 TIL 工作组制定的有关 TIL 细胞治疗方案的临床和毒性管理指南，该工作组由国际公认的血液学家和肿瘤学家组成，具有 TIL 细胞治疗方面的专业知识，并涉及患者护理和操作方面。在潜在标准护理 TIL 使用的背景下，讨论了专家对患者管理的共识建议，包括患者资格、筛查测试以及 TIL 细胞疗法的临床和毒性管理，包括肿瘤组织获取手术、非清髓性淋巴细胞清除、TIL 输注和 IL-2 给药。这些建议为在 TIL 细胞治疗方案给药期间的最佳临床管理以及对后续毒性管理的识别提供了实用指南。这些指南侧重于参与这些患者护理的多学科医生、护士和利益相关者团队。
研究论文 宫颈癌术后放疗后循环淋巴细胞亚群的预后价值
背景与目的：循环淋巴细胞亚群对接受术后放疗的宫颈癌患者的预后价值尚不明确。本研究旨在探讨这些淋巴细胞亚群对该患者群体的预后意义。方法：采集101例宫颈癌患者术后放疗前的外周血样本。采用流式细胞术确定淋巴细胞亚群的比例和绝对计数，包括总T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤（NK）细胞和B细胞。采用Kaplan-Meier方法和Cox回归分析估计总生存期（OS）并确定关键的预后因素。生成受试者工作特征（ROC）曲线以评估预测准确性。结果：生存分析显示，与NK细胞水平较高的患者相比，NK细胞比例降低（P = 0.02）或NK细胞计数减少（P = 0.01）的患者的总生存期（OS）明显较差。单因素Cox分析显示，NK细胞比例（P=0.025；HR，0.33；95%CI，0.12～0.87）和NK细胞计数（P=0.015；HR=0.28）均显著影响OS。多因素分析显示，CD4+T细胞比例（P=0.02；HR，0.08；95%CI，0.01～0.72）和NK细胞计数（P=0.08；HR，0.11；95%CI，0.01～1.37）为独立的预后因素。NK细胞计数预测1、2、3年生存率的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.66、0.76、0.68。与早期诊断的患者（特别是 IB3 和 IIA 期）相比，IIIC1 期患者的 NK 细胞绝对计数和比例均显著降低。结论：我们的研究发现，治疗前的循环 NK 细胞计数和比例水平可作为接受术后放疗的宫颈癌患者的有希望的预后生物标志物
对肿瘤浸润淋巴细胞的反应与黑色素瘤中的CD8+ T-myeloid细胞网络有关
Johanna Chiffelle 1.2 †, Angela Orcurto 2.3, Julien Dagher , Matteo Morotti 1 , Stefan Zimmermann 2.3 , Rafael Duran 5 , Maria Ochoa de Olza 2.3 , Danny Labes 7 , 1:2 1:2 1:2 10 , Fernanda Herreda 1:8 , Reinhard Dummer 9 , Berthod 10 , Anne I. 1.2 , Niklaus Shipping 12，John O.先前的12，物质13，Veronica Aedo 10，Cross 5，Jesus Corri-Soor 1.2，Pstsot 2：11，Lana E，Christine Sempoux 4，Michielin 1.10，Urania Dafni 16，Lionel Trueb 2.3，Alexander Harari，Alexander Harari
冠状动脉血管造影和冠状动脉副发育前中性粒细胞/淋巴细胞比率
方法：这项回顾性描述性研究是在2012年1月至2013年6月之间在Aydın的一家大学医院的心脏病学门诊诊所进行的，有165例被诊断出患有急性冠状动脉综合征或稳定的Angina pectoris，并且至少在冠状动脉上患有95％或更多的狭窄。冠状动脉狭窄通过Gensini评分确定。CC的分类是通过RentRop方法进行的，患者分为两组：Rentrop阶段0和1（CC填充较差（第1组））和RentRop阶段2和3（良好的CC填充（第2组））。使用适当的统计分析分析数据。多元逻辑回归用于确定CC水平的预测因子，并进行了接收器操作特征（ROC）曲线分析以计算预测变量的预测值。
医疗政策 - 用同种异体造血细胞移植治疗的恶性肿瘤的供体淋巴细胞输注
具有同种异性造血细胞移植描述/背景供体淋巴细胞输注是一种疗法，其中淋巴细胞（一种白细胞）来自供体的血液的淋巴细胞（一种白细胞），捐赠给了已经从同一供体移植的人移植的接受者。供体淋巴细胞输注可以通过杀死其余的癌细胞来帮助骨髓移植受者，其癌症已经恢复了。供体淋巴细胞输注。接受供体淋巴细胞输注的患者中，大约40-60％的患者会出现移植 - 抗宿主疾病（GVHD），而GVHD的发展预测对供体淋巴细胞输注的反应。供体淋巴细胞输注后与治疗相关的死亡率为5-20％。似乎没有给予供体淋巴细胞输注的血液性恶性肿瘤与GVHD的发展之间存在相关性。（1）GVHD发育的风险部分与供体淋巴细胞输注剂量和供体淋巴细胞输注之前的治疗有关。供体淋巴细胞输注可用于各种适应症，例如同种异体造血细胞移植（HCT）后的复发，以防止在T细胞缺乏的移植物或非层状疗法条件方案的情况下进行疾病复发，或者将混合的供体chimerism转化为完全的供体chimerism。复发的治疗发生在大约40％的所有血液系统恶性肿瘤患者中，是供体淋巴细胞输注的最常见的指示。（1）此外，许多研究包括多种疾病，几乎没有有关疾病特异性（2）在报告细胞收集的方法，指示（例如，在化学疗法后计划，早期复发），使用细胞剂量注入和使用细胞亚型时，文献是异质的。
激活的淋巴细胞蛋白合成能力和快速分裂速率
抽象的快速淋巴细胞细胞分裂对蛋白质合成机制提出了巨大的需求。通过翻译起始抑制剂处理细胞或小鼠后，纯种核糖体相关的核糖体相关链的流式细胞仪测量表明，乳腺细胞的典型率在典型的体外静止淋巴细胞和体内细胞中，核糖体在体内延长。有趣的是，通过体内激活或体外的发热温度，可以提高长制速率30％。静止和活化的淋巴细胞具有丰富的单体群体，其中大多数在体内积极翻译，而在体外，几乎所有的都可以在激活之前停滞不前。定量淋巴细胞蛋白质量和核糖体计数表明，细胞蛋白与核糖体的矛盾之比不足以支持其快速的体内分裂，这表明活化的淋巴细胞蛋白质组在体内可能以不寻常的方式产生。我们的发现证明了蛋白质合成在淋巴细胞和其他快速分裂的免疫细胞中的全球构成的重要性。
编码淋巴细胞寄托受体CD44的基因组结构至少揭示了12个剪接外显子
摘要CD44分子已知表现出大小的异质性，这既归因于替代剪接和差异糖基在繁殖域内的差异糖基化。尽管从cDNA测序中部分推断出了几个替代外显子的存在，但据我们所知，尚未描述CD44基因的精确内含子外观。在本研究中，我们描述了人类CD44基因的结构，该基因至少包含19个外显子DNA的大约50个基因酶。我们已经确定了10个在细胞外域内的剪接外显子，包括1个以前没有报道的外显子。除了整个外显子的cluson或辩解外，还通过在单个外显子2中的内部剪接供体和受体位点的uztion产生更多的多样性。先前报道的细胞质结构域的变异表明是由2个外显子的替代剪接引起的。CD44的基因组结构揭示了显着的复杂性，我们证实了替代剪接作为CD44分子中结构和功能多样性的基础的作用。
随着现代免疫疗法的成功发展，免疫检查点抑制剂（ICIS）的抽象背景目前被认为是癌症患者的潜在治疗选择。然而，ICI在人类癌症中的治疗潜力主要受其全身毒性和低反应率的限制，这表明有必要使用有效的载体递送局部药物并重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以增强ICI治疗。在这里，我们建造了一种新型的双基因重组癌腺病毒，称为RCAD-LTH-SHPD-L1，基于RCAD病毒平台，该平台配备了编码抗VEGFF抗体和SHRNA的DNA片段，用于抑制PD-L1表达。方法分别使用Western印迹，ELISA和定量PCR分析了其分泌，抗原特异性和复制的正确组装，以分析其分泌，抗原特异性和复制。评估了RCAD-LTH-SHPD-L1对细胞增殖，血管生成和细胞迁移的体外作用。使用免疫缺陷和人性化的免疫系统小鼠模型在体内评估了抗肿瘤作用和治疗机制。通过ELISA，免疫组织化学和流式细胞术对TME进行了研究。结果RCAD-LTH-SHPD-L1细胞分泌抗VEGF抗体，并抑制PD-L1在癌细胞中的表达。此外，RCAD-LTH-SHPD-L1对人类癌细胞产生了特定的细胞毒性作用，但对鼠类癌细胞或正常人类细胞不产生特定的细胞毒性作用。此外，数据强调了结合局部rCAD-lth-SHPD-L1比RCAD-SHPD-L1在免疫缺陷的小鼠模型和人源化免疫系统小鼠模型中产生了更有效的抗肿瘤效应，这表明，肿瘤生长的显着降低证明了。此外，RCAD-LTH-SHPD-L1调制了TME，这导致了淋巴细胞浸润和免疫表型的改变，其特征是缺氧因子HIF-1α和血管生成标记物CD31的下调，诸如IFN-γ，IL-γ，IL-6和IL-12的细胞因子的上调。总而言之，我们的数据表明，通过工程RCAD-LTH-SHPD-L1局部递送抗VEGF抗体和SHPD-L1是癌症免疫疗法的高效且安全的策略。
利用黄酮类化合物靶向 CD73 可抑制三阴性乳腺癌小鼠模型中的癌症干细胞并增加淋巴细胞浸润
简介：由于缺乏特定靶点，化疗仍然是三阴性乳腺癌 (TNBC) 的主要治疗方法。鉴于 TNBC 患者对免疫检查点抑制剂的反应不大，改善免疫疗法是该领域的一项紧迫而关键的任务。CD73 已成为一种新型免疫治疗靶点，因为它在肿瘤、基质和特定免疫细胞上的表达升高，并且在抑制抗癌免疫方面发挥着既定作用。CD73 产生的腺苷通过减弱肿瘤内滤过性 T 细胞和 NK 细胞活化，同时增强调节性 T 细胞活化来抑制免疫。化疗通常会导致 CD73 表达和活性增加，进一步抑制抗肿瘤免疫。在缩小肿瘤体积的同时，化疗还会丰富异质性癌症干细胞 (CSC)，可能导致肿瘤复发。因此，针对 CD73 和 CSC 的药物有望增强化疗效果、克服治疗耐药性并改善临床结果。然而，目前尚未开发出安全有效的 CD73 抑制剂。