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双重靶向EGFR和MTOR途径通过调节肿瘤微环境来抑制胶质母细胞瘤的生长
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性生长是由酪氨酸激酶受体（例如表皮生长因子受体（EGFR））的多种信号通路和基因组改变的冗余激活所驱动的，这在50％以上的病例中会改变。靶向EGFR的单个试剂尚未证明对GBM有效。在这项研究中，我们旨在使用对培养和体内的患者衍生的GBM样品进行药物基因组学测试来确定有效的抗肿瘤方案。十个EGFR驱动的GBM样品的高通量药理筛选确定了erlotinib（EGFRI）和MLN0128的组合（雷帕霉素抑制剂或MTORI的哺乳动物靶标）是最有效的抑制肿瘤细胞的可抑制肿瘤细胞的可抑制性肿瘤。Erlonitib+MLN0128的抗肿瘤活性是协同的，并且产生了培养中P-EGFR，有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的抑制作用。使用GBM的原位鼠模型，我们表明Erlotinib+MLN0128抑制了体内肿瘤的生长，并且显着延长了肿瘤小鼠的存活率。从经过处理的小鼠中肿瘤组织的表达促进了由Erlotinib+MLN0128诱导的独特基因特征，由肿瘤微环境中免疫抑制趋化因子的下调，包括C-C-C-C-C-C-C-Cotif趋化因子LIGAND LIGAND LIGAND 2（CCL2）和孔孔素。较低的骨膜素水平导致抑制IbA1+（肿瘤促进）巨噬细胞在GBM异种移植物中的效果中。综上所述，我们的结果表明，使用临床可用药物对EGFR和MTOR进行药理学共同定位是EGFR驱动的GBMS的有效治疗范式，既可以通过抑制肿瘤细胞生长并调节免疫性肿瘤微环境。
基于PI3K/AKT/mTOR信号通路探讨结直肠癌的发生发展
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，但其发病机制目前仍不清楚。新的证据表明PI3K/AKT/mTOR通路与结直肠癌密切相关。PI3K/AKT/mTOR是一条经典的信号通路，参与调节细胞代谢、自噬、细胞周期进程、细胞增殖、凋亡、转移等多种生物学过程，在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用。本文主要讨论PI3K/AKT/mTOR通路在结直肠癌中的作用及其在结直肠癌治疗中的应用。我们综述了PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤发生、增殖和进展中的重要性，以及几种PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在结直肠癌治疗中的临床前和临床经验。
姜黄素通过靶向胃癌的PI3K/AKT/MTOR信号通路来诱导自噬介导的铁铁蛋白
抽象背景/目的：作为消化系统的非常普遍的恶性肿瘤，胃癌的发病率和死亡率逐年增加。据列表了螺旋病在癌症发育中的关键作用。多酚化合物姜黄素在包括GC在内的多种癌症类型中显示出明显的抗肿瘤作用。然而，姜黄素是否通过调节铁铁作用来参与GC肿瘤发生尚不清楚。材料和方法：用姜黄素（0、10和20μm）处理胃癌细胞AGS和HGC-27。通过CCK-8和LDH释放测定法评估了细胞活力和死亡。LC3B的表达。细胞内的铁铁（Fe 2+），GSH，MDA和脂质ROS水平。通过西部斑点确定了自动标记物（ATG5，ATG7，Beclin 1和LC3B），铁凋亡标志物（ACSL4，SLC7A11和GPX4）以及磷酸化（P）-PI3K，P-AKT和P-MTOR的磷酸化（P）-PI3K和P-MTOR。结果：姜黄素减弱了细胞活力，但刺激了GC细胞中的细胞死亡。姜黄素增强了GC细胞中的自噬，因为ATG5，ATG7，Beclin 1和LC3B的水平升高。此外，姜黄素上调铁，MDA，GSH和ACSL4水平，而下调脂质ROS，SLC7A11和GPX4水平，表明其刺激了GC细胞中的铁毒性。姜黄素降低了细胞中P-PI3K，P-AKT和P-MTOR水平。重要的是，铁铁蛋白抑制剂Ferrostatin-1推翻了姜黄素对GC细胞生存能力，死亡和铁毒性的影响。结论：姜黄素通过失活PI3K/AKT/MTOR信号传导来诱导自噬介导的铁铁毒性来抑制GC的发育。关键字：胃癌，姜黄素，铁毒素，自噬，pi3k/akt/mtor
针对癌症中 mTOR 的挑战和新兴机遇 Kris C. Wood 1 和 J. Silvio Gutkind 2
我们最近对雷帕霉素靶点 (mTOR) 信号的机制及其在生长因子和营养感应、细胞代谢和生物能量学、蛋白质稳态以及转录和翻译控制交叉点上的作用获得了前所未有的了解。事实上，mTOR 在正常和恶性细胞生长中起着关键作用。然而，在癌症中药理学靶向 mTOR 的努力结果令人失望，尽管 mTOR 在大多数实体肿瘤中异常过度活跃，但很少有患者表现出临床益处。这种临床疗效降低的可能原因包括 (i) 在未选择的患者群体中分析这些药物的癌症类型中，生长选择性依赖 mTOR 的证据有限；(ii) 缺乏支持临床环境中癌症病变中生化 mTOR 抑制的研究；(iii) 对有利反应的预测价值的机制生物标志物和基因改变有限； (iv) 耐药机制的快速激活，包括垂直和水平补偿通路，导致 mTOR 抑制剂无效；(v) 临床 mTOR 抑制剂的机制限制；以及 (vi) 不良毒性，包括免疫调节作用。然而，从 mTOR 抑制剂在癌症中获批的适应症中吸取的经验教训、最近的临床试验和免疫能力强的临床前肿瘤模型中出现的结果以及对通路调控和药理学的新见解可以指导未来 mTOR 抑制策略的临床开发。
连接图分析表明PI3K/AKT/MTOR抑制剂是神经母细胞瘤的潜在抗催眠药
简单摘要：尽管有治疗，但很大一部分神经母细胞瘤复发和死亡的患者需要新的个性化策略和治疗靶标。缺氧是几种实体瘤中氧合作用降低的病情，对神经母细胞瘤（NB）肿瘤生物学和患者预后具有深远的影响。建立缺氧与药物化合物之间的新联系可能为NB患者提供新颖的治疗策略。在本研究中，我们成功地识别了19种化合物，主要属于PI3K/AKT/MTOR抑制剂，其抗催眠毒素效应在使用连接性映射软件的九种不同细胞系的基因表达中显示出其抗催眠作用。我们独立确认了在缺氧条件下培养的NB细胞上的这些发现，并用MTORC抑制剂PP242处理。PI3K/AKT/MTOR抑制剂代表了靶向神经母细胞瘤缺氧的潜在有效化合物。pi3k/akt/mTOR抑制剂因此，在涉及神经母细胞瘤患者缺氧肿瘤患者的随机临床试验中，将来将来适用于新的辅助治疗。
MTOR抑制剂雷帕霉素抵消鼠类移植模型中卵巢冷冻保存引起的卵泡激活
摘要：背景和目标：卵巢组织冷冻保存随后进行自动移植（OTCTP）是目前的唯一生育能力保存选择，用于青春期前患者。缓解后，当患者想受孕时，进行冷冻/解冻组织的自动移植。该过程的一个主要问题是主要是由于卵泡激活而直接移植后的卵泡损失。为了改善OTCTP过程中的卵泡存活，我们使用MTOR抑制剂雷帕霉素抑制了参与卵泡激活的mTOR途径。接下来，我们比较了两种不同的体内移植模型：最近描述的耳朵皮肤层之间的非侵入性异位移植模型，以及肾胶囊下更传统和侵入性的移植。材料和方法：研究冷冻保存期间添加雷帕霉素的影响，4周龄的C57BL/6小鼠卵巢，要么新鲜，较慢或用雷帕霉素缓慢冻干，在小鼠的肾脏胶囊下自动移植，并在三个星期后进行免疫组织（Immunoytical）分析。将耳朵与肾胶囊移植模型进行比较，将新鲜的4周龄的C57BL/6小鼠卵巢自动移植到任何一个位置，然后注入LY294002，PI3K抑制剂，媒介物对照或既不是ly294002，又不用于三周后的IHC分析。结果：雷帕霉素抵消冷冻保存引起的卵泡增殖，以及Akt和MTOR途径激活，在小鼠肾胶囊下自动移植了三周的卵巢自动移植。使用EAR或肾脏胶囊移植模型的移植卵巢中卵泡增殖，MTOR激活和LY294002处理的影响相似。结论：通过在OTCTP过程中添加雷帕霉素，我们能够在静止状态下瞬时维持原始卵泡。这是改善卵巢移植寿命的有前途的方法。此外，耳朵和肾胶囊移植模型均适合研究卵泡激活，增殖和药理策略。
雷帕霉素抑制大鼠海马的Ca3区域中的mTOR/p70s6k激活，并损害长期记忆
本研究旨在确定CA3锥体神经元中的MTOR途径及其下游效应子P70S6K是否在胆碱能输入的调节下，以触发长期记忆的形成，类似于我们在CA1 Hippocampus中所证明的。我们使用成年Wistar大鼠的降低抑制作用测试进行了体内行为实验，以评估不同条件下的记忆形成。我们研究了雷帕霉素（雷帕霉素，雷帕霉素，一种MTORC1形成的抑制剂，Scopolamine，一种毒蕈碱受体拮抗剂或麦卡米胺，一种烟碱受体拮抗剂，对短期和长期记忆形成以及MTOR途径的功能。收购是在I.C.V. 30分钟后进行的。注射雷帕霉素。采集后进行1H，4H或24H进行召回测试。我们发现（1）CA3锥体神经元中的MTOR和P70S6K激活参与了长期记忆形成。 （2）雷帕霉素在4H时显着抑制MTOR和P70S6K激活，并在获取后长期记忆障碍； （3）Scopolamine损害了短期但不长期记忆，MTOR/p70s6k在1H激活时会提前增加，然后更长的时间稳定； （4）甲基胺和scopolamine共同给药在1H和4H时损害了短期记忆，并减少了Scopolamine诱导的MTOR/P70S6K激活时1H和4H激活的增加； （5）甲基胺和东pol碱治疗不会损害长期记忆的形成； （6）出乎意料的是，雷帕霉素增加了小胶质细胞中的MTORC2激活。我们的结果表明，在CA3锥体神经元中，mTOR/ p70s6k途径在胆碱能系统的调节下，并且参与了长期记忆编码，并且与海马 div> div>的CA3区域一致
氯化钴作为模拟剂的缺氧剂，以hif-1α和mTOR的表达为
摘要目的：评估氯化钴（COCL 2）作为模仿人脐带间充质干细胞（HUCMSCS）HIF-1α和MTOR表达的缺氧剂的影响，用于再生牙科。材料和方法：分离出人脐带间充质干细胞然后培养。通过流式细胞术筛选了茎的特征并确认。该实验是在缺氧（H）和常氧（N）组上进行的。将每个组分割并孵育为24，48和72小时的观测值。缺氧处理。然后，进行了HIF-1α和MTOR的免疫荧光。使用单向方差分析和Tukey的HSD对数据进行统计分析。结果：在HIF-1α（p = 0.015）和mTOR（p = 0.000）表达式上发现正氧基和低氧基团之间存在显着差异。在缺氧组中发现了最高的HIF-1α表达，而在低氧组中为24小时的MTOR。结论：使用氯化钴的缺氧能够增加HIF-1α和MTOR的人脐带间充质干细胞的表达。关键字：脐带；间充质干细胞；干细胞研究；缺氧；再生。
MTOR抑制剂的血液学毒性是温和的，剂量...
lin [1]。这种慢性疾病的血糖水平升高，通常与大血管疾病（例如冠状动脉疾病，外周动脉疾病和中风）和微血管并发症（糖尿病性肾病，神经性病，神经性疾病和视网膜病）有关[2]。T2D无法治愈，因为它会破坏体内的葡萄糖调节。被诊断出患有腹泻的人的数量正在迅速增加。在1980年至2014年之间，T2D病例增加了四倍，导致T2D相关死亡率增加了5％。截至2021年底，国际糖尿病基金会（IDF）发布了一个地图集，强调了T2D的全球发病率不断增长。在2021年，有5.37亿年龄在20至79岁之间的人受到影响，预计到2045年将达到7.83亿。欧洲预计发病率最低，为13％，而撒哈拉以南的非洲国家预计将升高最高，为134％。肥胖被确定为T2D的关键可修改风险因素，导致“糖尿病”一词的造就。T2D和肥胖的同时增加对全球健康构成了相当大的威胁。因此，2型糖尿病的治疗超出了药物范围，以防止高血糖和优化血压和胆固醇等代谢参数。它还涉及营养干预措施和旨在促进某些情况下体重减轻的生活方式修改。2型糖尿病病例的激增主要归因于肥胖症的升级率。因此，迫切需要对肥胖症进行创新的治疗方法，以直接或间接地有助于T2D的有效管理。尽管治疗药物（包括胰岛素和各种口服药物）在管理T2D中是不可或缺的，但它们仅解决症状和控制血糖水平，而无需解决这种疾病的根本原因[3，4]。回应，研究人员开发了一种多白素激动剂“ tirzepatide”，目的是增强对T2D和肥胖症的治疗[5]。tirzepatide一直是T2D和肥胖症的先驱。tirzepatide是一种新型的双葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体（GIPR）和葡萄糖类肽-1受体1受体（GLP-1R）coagonist，称为Mounjaro®或Tirzepatide，在5月1320年的食品和药物管理（fda）上获得了批准，该疗法获得了食品和药物管理的批准。值得注意的是，它在2023年11月8日以不同的品牌名称为Zepbound [6]获得了FDA批准，以解决超重和肥胖症。鉴于其双重功能，tirzepatide通常也称为“双胞胎蛋白”。
研究论文比较神经母细胞瘤细胞中 RIST 分子靶向方案中的 mTOR 抑制剂雷帕霉素和 Torin-2
复发或难治性高危神经母细胞瘤患者的预后仍然不容乐观，迫切需要新的治疗方案。RIST 治疗方案采用多模式节拍疗法设计，结合分子靶向药物（雷帕霉素和达沙替尼）和化疗主干（伊立替康和替莫唑胺），目前正在 II 期临床试验（NCT01467986）中验证。随着新型、更有效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂的出现，我们期望改进 RIST 联合疗法。通过比较 Torin-1、Torin-2、AZD3147 和 PP242 的 IC 50 值，我们确定只有 Torin-2 抑制了在纳摩尔浓度下测试的所有三种 MycN 扩增神经母细胞瘤细胞系的细胞活力。两种 mTOR 抑制剂的单独治疗诱导了显著的 G 1 细胞周期停滞，与达沙替尼联合治疗降低了细胞周期调节剂细胞周期蛋白 D1 的表达或增加了细胞周期抑制剂 p21 的表达。两种 mTOR 抑制剂的组合指数表明与达沙替尼具有协同作用。有趣的是，与雷帕霉素相比，与 Torin-2 联合治疗可产生更广泛的 mTOR 通路抑制，这表现为 AKT（Thr308、Ser473）、4E-BP（Ser65）和 S6K（Thr389）磷酸化降低。此外，在改良的多模态 RIST 方案中用 Torin-2 替代雷帕霉素可降低细胞活力并诱导细胞凋亡，尽管所用的 Torin-2 药物浓度明显较低。纳摩尔浓度的功效可显著降低与雷帕霉素相关的不必要的免疫抑制。然而，目前我们不能排除 Torin-2 因其在更复杂系统中的效力而增加毒性的可能性。尽管如此，我们的结果表明，在 RIST 方案中加入 Torin-2 作为雷帕霉素的替代品可能是一种有效的选择，可以在复发或治疗难治性高危神经母细胞瘤的前瞻性临床试验中进行评估。