XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemmTOR
mTOR激活诱导IL-32通过外泌体在炎症反应性星形胶质细胞中通过外泌体进行内溶性重塑和非细胞分泌
©作者2024。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：//创建ivecommons。org/licen ses/by/4。0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http：//创建ivecommons。Org/publi cdoma in/Zero/1。0/1。0/）适用于本文中提供的数据，除非在数据信用额度中另有说明。
JAK 和 mTOR 抑制剂可阻止细胞因子释放，同时保留 T 细胞双特异性抗体的体内功效
摘要 背景 T 细胞介导疗法，例如嵌合抗原受体 T 细胞和 T 细胞双特异性抗体 (TCB)，可有效地将 T 细胞重定向至肿瘤细胞，促进细胞毒性突触的形成并导致随后的肿瘤细胞杀死，该过程伴随着细胞因子的释放。尽管 TCB 在临床上具有良好的疗效，但其治疗与细胞因子释放综合征 (CRS) 的风险有关。本研究的目的是确定能够减轻细胞因子释放同时保留 T 细胞介导的肿瘤杀伤的小分子。方法通过筛选 52 种美国食品和药物管理局批准的激酶抑制剂库，以确定它们对 CD3 刺激后 T 细胞增殖和细胞因子释放的影响，我们确定了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂是调节药理活性剂量下 TCB 介导的细胞因子释放的潜在候选药物。利用人外周血单核细胞杀伤靶细胞的体外模型，我们评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 2+1 T 细胞双特异性抗体 (TCB) 包括 CEA-TCB 和 CD19-TCB 联合使用对 T 细胞活化、增殖和靶细胞杀伤的影响，通过流式细胞术测量，通过 Luminex 测量细胞因子释放。在无肿瘤干细胞人源化 NSG 小鼠中体内评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 CD19-TCB 的组合在 B 细胞耗竭方面的效果，并在人源化 NSG 小鼠的淋巴瘤患者来源的异种移植 (PDX) 模型中评估了其抗肿瘤功效。结果 Src 抑制剂的作用与 mTOR 和 JAK 抑制剂不同，其体外抑制 CD19- TCB 诱导的肿瘤细胞裂解，而 mTOR 和 JAK 抑制剂主要影响 TCB 介导的细胞因子释放。重要的是，我们在体内证实了 Src、JAK 和 mTOR 抑制剂可显著降低 CD19-TCB 诱导的细胞因子释放。在人源化 NSG 小鼠中，使用 Src 抑制剂持续治疗可防止 CD19-TCB 介导的 B 细胞耗竭，而使用 mTOR 和 JAK 抑制剂则可保留 CD19-TCB 功效。最终，在淋巴瘤 PDX 模型中，使用 Src、mTOR 和 JAK 抑制剂进行短暂治疗可最大程度地抑制抗肿瘤功效。
化合物库筛选协同药物组合：mTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目的：迫切需要开发新药，以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中，我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法：使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选，用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后，将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用，并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果：在第一次筛选中，硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比，这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比，联合治疗提高了裂解多聚（ADP-核糖）聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反，c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论：依维莫司和
复合库筛选协同药物组合：MTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目标：新药物的开发迫切需要用于改善骨肉瘤（OS）预后的新治疗策略。在这项研究中，我们试图确定OS新分子靶向剂的组合。材料和方法：使用了包含324种化合物的库。首次筛选，用每种化合物处理MG-63 OS细胞，并测量细胞活力。确定最佳候选化合物后，该化合物被包括在第二次筛选中。确定了最有效化合物的组合。检查了组合的抗增殖作用，并通过Western印迹分析评估了细胞信号传导机制。143B含OS的小鼠用于体内抗肿瘤测试。结果：在首次筛选中，选择硼替佐米作为有效药物。在第二次使用硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独的每种药物相比，与单一药物相比，这种组合对细胞增殖有协同抑制作用。与单一疗法相比，联合治疗增强了裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶，caspase-3，caspase-8和caspase-9，磷酸-C-C-J-Jun N末端激酶和p38的水平。相反，C-MYC原始癌基因BHLH转录因子，survivin和phosho-cyclin d1的水平降低。组合有效诱导凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。结论：依维莫司和
对MTOR抑制剂Temsirolimus和Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法的深刻反应，甲状腺癌
治疗晚期甲状腺癌由于对各种治疗方式的抵抗而提出了挑战，从而限制了治疗选择。据我们所知，这项研究是第一个报告Temsirolimus与Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法结合使用以治疗经过严重处理的晚期PDTC的效率。一名50岁的女性最初在她的右脖子上出现了快速扩大的肿块。随后的诊断表明甲状腺癌分化差，导致甲状腺切除术，然后进行术后放射治疗。四年后，对持续性咳嗽的检查显示，多个纵隔节点内这种疾病复发。对血液样本的遗传分析发现了肿瘤中的体细胞突变，涉及PTEN和TP53。尽管姑息放射线，lenvatinib和Nivolumab/ipilimumab治疗，该疾病仍在进行。因此，作为Nivolumab/ipilimumab方案的辅助作用，将Temsirolimus作为MTOR抑制剂发挥作用。这种组合方法在大约六个月的时间内产生了显着的临床改善和疾病控制。Temsirolimus可能抑制了异常激活的PI3K/AKT/MTOR信号传导途径，这是由PTEN遗传改变促进的，因此产生了有效的治疗反应。靶向药物和免疫疗法之间的这种协同作用为有限的治疗替代品的晚期PDTC患者提供了有希望的治疗策略。与其他靶向疗法结合使用时，观察到的SD或部分反应率范围为80％至97％。在先前的临床试验中，MTOR抑制剂已经证明了晚期甲状腺癌患者（包括患有PDTC患者）保持稳定疾病（SD）的能力。这些试验中的许多主要涉及分化的甲状腺癌，具有不同的遗传突变。甲状腺癌患者
GLP-1受体激动剂调控PI3K/AKT/mTOR信号通路对结直肠癌细胞生物学行为的影响
结直肠癌（CRC）已成为发病率和死亡率较高的十大恶性肿瘤之一。由于缺乏良好的CRC筛查方案，大多数CRC患者在就诊时处于转移状态。常规治疗不能有效改善CRC患者的预后，靶向药物可以显著延长晚期患者的总体生存期。但单一药物使用可能导致获得性耐药及各种严重并发症。因此，联合靶向药物治疗是单一靶向药物治疗效果不佳的主要替代治疗方法，对于CRC的治疗具有重要的研究意义。因此本研究拟在细胞水平上体外培养CRC细胞株，并以GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行干预。通过检测细胞增殖、周期、迁移、侵袭、凋亡及相关mRNA和蛋白的表达，探讨利拉鲁肽对PI3K/Akt/mTOR信号通路及CRC细胞增殖、周期、迁移、侵袭、凋亡的影响。研究结果表明，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，阻滞CRC细胞周期，降低细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。
研究论文 AKR1B10 抑制剂依帕司他通过靶向肝细胞癌中的 mTOR 通路促进索拉非尼诱导的细胞凋亡和自噬
索拉非尼是晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准全身治疗，提高其治疗效果对于解决癌症侵袭性至关重要。我们之前报道过，醛酮还原酶 1B10 抑制剂依帕司他增强了索拉非尼对裸鼠 HCC 异种移植瘤的抑制作用。本研究旨在阐明依帕司他抗肿瘤增强索拉非尼的作用机制。用索拉非尼、依帕司他及其组合处理 HepG2 细胞。用细胞计数试剂盒-8 和菌落形成试验评估细胞增殖。通过 ELISA 测定检测 AKR1B10 上清液浓度和酶活性，并检测 NADPH 在 340 nm 处的光密度降低。用流式细胞术进行细胞周期和细胞凋亡分析。蛋白质印迹阐明了对细胞周期、细胞凋亡和自噬影响的分子机制。然后通过 TUNEL 和 HCC 异种移植切片的免疫组织化学染色在体内验证抗肿瘤机制。依帕司他与索拉非尼联合应用在体外抑制 HepG2 细胞增殖，将细胞周期停滞在 G0/G1 期，促进细胞凋亡和自噬。用特定的 mTOR 激活剂 MHY-1485 治疗可增加 mTOR 磷酸化，同时抑制细胞凋亡和自噬。与体外结果一致，HCC 异种移植裸鼠模型的数据也表明联合治疗抑制了 mTOR 通路并促进了细胞凋亡和自噬。总之，依帕司他通过阻断 mTOR 通路增强索拉非尼的抗癌作用，从而诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬。
MTOR抑制剂在肾移植受者中对促进剂量的SARS-COV-2 mRNA-1273疫苗的细胞和体液免疫反应中的作用 提高草草的非生物胁迫耐受性 3Cl蛋白酶抑制剂的功效比较确定对SARS-COV-2在体外和体内
2019年冠状病毒疾病（Covid-19）大流行已导致M o o r e t h a n 6 m il l i o n d e a t h s w o a t h s w o r l d w id e（1），受免疫强度的人受到这种疾病的严重疾病特别影响的人（2）。针对严重的急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）的疫苗接种是控制这一大流行的最有效措施，导致感染，住院和死亡率显着降低（3）。与普通人群相比，患有固体器官移植（SOT）的COVID-19患者经历了固体器官移植（SOT）的死亡率和延长病毒脱落（4-7）。但是，SOT的接受者被排除在这些疫苗的初始许可试验之外。肾脏移植受者（KTR）接受药理免疫抑制作为预防移植排斥的基本疗法，正处于对疫苗接种反应有缺陷的风险，因为其他疫苗已经发生了（8）。与疫苗试验中的免疫能力参与者相反（9），SOT受体的低比例对第二剂量的SARS-COV-2 Messenger RNA（mRNA）疫苗的阳性抗体反应。研究报告了在KTR中两剂MRNA疫苗后约5％至50％的抗体反应率的不同结果（10-15）。由于这种较低的反应，建议额外的主要射击（MRNA COVID-19疫苗的第三剂量，用于接受BNT162B2或助推器剂量的mRNA-1273）。几项已发表的研究报告了三剂量疫苗接种时间表的体液免疫原性，但只有少数人评估了细胞臂对疫苗介导的保护的贡献（16-18）。这些结果将使我们能够确定该方案是否能够在这些患者中实现广泛反应，并帮助我们辨别哪种类型的免疫抑制剂可能会导致疫苗反应的增加。
具有免疫抑制剂的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险，第一部分：钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH抑制剂，mTOR抑制剂和皮质类固醇
Immunosuppression is a well-documented risk factor for skin cancer, as exemplified by the 65- to 250-fold higher squamous cell carcinoma risk, 10-fold higher basal cell carcinoma risk, and 0 to 8-fold higher melanoma risk in solid organ transplant recipients (SOTRs) receiving potent, prolonged courses of immunosuppressive therapies.已显示许多免疫系统成分可以抑制或促进肿瘤的生长，并且免疫抑制药物可能对与免疫系统无关的增殖途径有其他影响。因此，皮肤科医生对特定方案的评估是评估每个患者皮肤癌风险的关键。在本手稿中，首次审查了皮肤癌发育和回归的免疫介导的机制。接下来，证据的合成显示了SOTR中常用的免疫抑制剂对黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险的不同作用。这些包括全身性钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH（肌苷一磷酸脱氢酶）抑制剂，mTOR（乳脂蛋白的哺乳动物靶标）抑制剂和全身性皮质类固醇。最后，讨论了SOTR中皮肤癌筛查的建议。我们进一步为某些非移植患者提供建议，这些患者可能会因与特定免疫抑制剂暴露有关的风险而受益于常规皮肤癌筛查，并且我们提出了基于证据的策略，以最大程度地减少在临床实践中使用高风险免疫抑制剂。（J Am Acad Dermatol 2023; 88：521-30。）
编码超越突破性的魔术状态
药物在E-L中的EE为98.19％±2.13％，EY-L的EE为96.73％±2.01％，由于其在脂质体双层中几乎完整掺入。YM155在Y-L中仅显示37.14％±1.70％EE，由于其亲水性，EY-L的EE-L 36.05％±2.35％。E-L中的依维洛里木斯的DLE值和Y-155中的YM155分别为7.42％±0.16％和5.71％±0.26％。另一方面，依依他莫斯（Everolimus）和YM155的DLE值分别为6.94％±0.14％和5.17％±0.34％。双重药物脂质体（EY-L）中的EE值没有显示出统计学上的显着变化，尽管它们略低，但它们的EE值却没有统计学意义。可能，脂质体内依维莫司和YM155的独特空间分布不影响其各个封装效率。然而，由于包含两个