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表征和评估铜纳米颗粒的细胞毒性，抗氧化剂和抗人类肺癌特性，沿PI3K/AKT/MTOR信号途径在PI3K/AKT/MTOR信号途径之后通过茴香提取物进行绿色合成
这项工作确立了用茴香提取物制造的铜纳米果（Cunps）的细胞毒性，抗氧化剂和抗癌作用，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）上。cunps以两种NSCLC细胞系A549和H1650以剂量依赖性方式引起细胞毒性。在100μg/mL时，CUNPS在A549细胞中降低到70％，H1650细胞中的65％。显示出细胞毒性作用（p <0。05）。乳酸脱氢酶（LDH）相应地在细胞中以很高的比例存在，在测试时证明。及其细胞毒性特性，Cunps表现出较高的抗氧化活性。当纳米颗粒的浓度高（100μg/ml）时，浓缩氧（ROS）的比率降低了多达50％，这反过来又表明抗氧化活性。有很多证据表明Cunps具有抗癌潜力。分子对PI3K/AKT/MTOR途径的影响已经表明，这是对癌症存活至关重要的途径之一。Western印迹分析和QRT-PCR结果表明，在CUNP暴露时，该途径中蛋白质会广泛降解。有趣的是，以100μg/ml的磷酸化下降了高达75％的PI3K，AKT和MTOR（P <0。001）。总之，这些发现说明了CUNPS治疗作用背后的机制，从而使它们成为NSCLC治疗的良好靶标。Cunps具有细胞毒性和抗氧化能力，以及肺癌途径的重大改变，因此可以将其视为抗癌候选者。
在MTOR-TARGETED THERAPEUTICS中揭示了新颖的途径
摘要：MTOR信号通路在胶质母细胞瘤，驱动肿瘤发生和增殖的发病机理中起关键和复杂的作用。突变或缺失通过表达生长因子EGF和PDGF来确定性地激活MTOR途径，从而激活其各自的受体途径（例如，EGFR和PDGFR）。信号通路的收敛性，例如PI3K-AKT途径，增强了MTOR活性的影响。MTOR的抑制可能会破坏各种致癌过程并改善患者预后。然而，MTOR信号传导，脱靶效应，细胞毒性，次级药代动力学和MTOR抑制剂耐药性的复杂性在有效靶向胶质母细胞瘤方面构成了持续的挑战。确定应对这些挑战的创新治疗策略对于推进胶质母细胞瘤疗法领域至关重要。本综述讨论了MTOR信号传导的潜在目标以及针对特异性MTOR抑制剂开发，优化的药物输送系统的策略，以及实施个性化治疗方法来减轻MTOR抑制剂的并发症。探索精确的MTOR靶向疗法最终提供了升高的治疗结果，并开发了更有效的策略，以打击最致命的成人脑癌，并改变胶质母细胞瘤疗法的景观。
2022; 13(13): 3434-3443. doi: 10.7150/jca.77619 综述 PD-1/PD-L1 与 PI3K/AKT/mTOR 通路相互作用在程序性细胞癌中的临床意义
免疫检查点的发现为癌症治疗提供了新的线索。针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫治疗是近年来最热门的辅助治疗之一，已应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤治疗。然而，使用免疫检查点抑制剂不可避免地会出现副作用和耐药性等问题。PI3K/AKT/mTOR通路可能参与PD-L1表达的调控。PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致PD-L1蛋白翻译增加，而PD-L1过表达可以反过来激活PI3K/AKT/mTOR通路。 PI3K/AKT/mTOR通路通过下游蛋白4E-BP1、STAT3、NF- κ B、c-MYC、AMPK等能量状态异常调控PD-L1的转录后翻译，且PD-1/PD-L1轴对PI3K通路的调控涉及肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境两方面。针对PD-1/PD-L1的抑制剂已成功应用于胃肠道肿瘤和乳腺癌的治疗，同时，旁路激活导致的耐药性也明显影响临床进展，为获得更好的治疗效果和生存质量，多种治疗方式的联合应用具有重要的研究价值。本文就PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在NSCLC进展和治疗中的相互作用进行综述，并总结其临床意义。 PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在细胞内的相互作用提示PD-1/PD-L1抑制剂具有广泛的潜在应用前景，本文介绍了单克隆抗体PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合治疗的机制，以拓宽NSCLC的治疗选择。
对患有TSC1，TSC2，NF1，NF2或STK11突变的晚期固体恶性肿瘤患者的Everolimus的II期研究
雷帕霉素（MTOR）哺乳动物靶标是一种关键蛋白激酶，可调节细胞生长，增殖和存活率（1）。 MTOR途径的激活与几种恶性肿瘤的发展有关（2,3）。 该蛋白激酶主要通过AKT和结节性硬化症复合物（TSC1/TSC2）通过PI3K途径激活（1）。 该途径也受肿瘤抑制剂（例如STK11和NF1）的调节，这些途径经常在不同的癌症中改变（4,5）。 stk11，也称为LKB1，通过激活AMPK和TSC2的磷酸化激活MTOR，而NF1通过终止Ras蛋白的活性状态（4,5）来阻止MTOR途径的下游激活。 TSC1，TSC2，STK11和NF1基因中的突变会导致MTOR途径失调并促进肿瘤细胞的生长（6）。 抑制mTOR可以代表一种治疗固体瘤的方法，该方法在STK11，NF1，TSC1和TSC2等肿瘤抑制子中含有突变。哺乳动物靶标是一种关键蛋白激酶，可调节细胞生长，增殖和存活率（1）。MTOR途径的激活与几种恶性肿瘤的发展有关（2,3）。该蛋白激酶主要通过AKT和结节性硬化症复合物（TSC1/TSC2）通过PI3K途径激活（1）。该途径也受肿瘤抑制剂（例如STK11和NF1）的调节，这些途径经常在不同的癌症中改变（4,5）。stk11，也称为LKB1，通过激活AMPK和TSC2的磷酸化激活MTOR，而NF1通过终止Ras蛋白的活性状态（4,5）来阻止MTOR途径的下游激活。TSC1，TSC2，STK11和NF1基因中的突变会导致MTOR途径失调并促进肿瘤细胞的生长（6）。抑制mTOR可以代表一种治疗固体瘤的方法，该方法在STK11，NF1，TSC1和TSC2等肿瘤抑制子中含有突变。
晶圆尺度和通用范德华金属半导体触点
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的高风险亚型经常与异常激活酪氨酸激酶（TKS）有关。这些包括由BCR-ABL驱动的pH+ B-all，以及类似pH的B-all，它带有其他染色体重排和/或基因突变，这些突变激活TK信号传导。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）dasatinib被添加到化学疗法中，作为pH+ B-all的护理标准，并且在临床试验中对TKIS进行了测试，以供PH样B-all。然而，即使在针对驱动癌基因的TKI治疗的细胞中，白血病微环境中的生长因子和营养也可以支持细胞周期和存活。这些刺激在激酶MTOR上汇聚，其升高的活性与预后不良有关。在pH+和pH样B-全部的临床前模型中，mTOR抑制剂强烈增强了TKI的抗白血病效率。尽管在B-all中靶向MTOR的概念性有很强的概念基础，但在临床上测试的第一代MTOR抑制剂（Rapalogs和MTOR激酶抑制剂）尚未显示出明确的治疗窗口。这篇评论的目的是将新的治疗策略引入类似于pH的B-All的管理。我们讨论了靶向MTOR的新方法，以克服先前MTOR抑制剂类别的局限性。一种方法是应用对MTOR复合物-1（MTORC1）选择性的第三代双层抑制剂，并以间歇性给药显示临床前的效率。一种独特的非药物方法是将营养限制用于恶性B-所有细胞中的靶向信号传导和代谢依赖性。这两种新方法可以增强pH样白血病中的TKI效率并提高生存率。
依维莫司治疗患有 TSC1、TSC2、NF1、NF2 或 STK11 突变的晚期实体恶性肿瘤患者的 II 期研究
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 是一种调节细胞生长、增殖和存活的关键蛋白激酶 (1)。mTOR 通路的激活与多种恶性肿瘤的发展有关 (2,3)。这种蛋白激酶主要通过 AKT 和结节性硬化症复合体 (TSC1/TSC2) 的 PI3K 通路激活 (1)。该通路还受肿瘤抑制因子（如 STK11 和 NF1 ）的调节，这些因子在不同癌症中经常发生改变 (4,5)。STK11 （也称为 LKB1 ）通过激活 AMPK 和磷酸化 TSC2 来激活 mTOR，而 NF1 通过终止 RAS 蛋白的活性状态来阻止下游 mTOR 通路的激活 (4,5)。TSC1、TSC2、STK11 和 NF1 基因突变可导致 mTOR 通路失调并促进肿瘤细胞生长 (6)。因此，抑制 mTOR 可以成为一种治疗携带肿瘤抑制因子（如 STK11、NF1、TSC1 和 TSC2）突变的实体肿瘤的方法。
转移性结直肠癌中BRAF基因改变的管理：从当前的治疗策略到未来的观点
雷帕霉素（MTOR）哺乳动物靶标是一种蛋白激酶，通过控制蛋白质合成，细胞生长和增殖和转移，在肿瘤发生中起重要作用（Crespo等，2016）。 由于MTOR信号通路的激活在癌症中无处不在，因此使用雷帕霉素的类似物（“ Rapalogs”）对MTOR的治疗抑制是对癌症的系统性管理的有吸引力的策略，尽管具有适度的益处，但它具有适度的好处（Kwitkowski等人（Kwitkowski等人）（Kwitkowski et al。 2019）。 以前的尝试将MTOR途径基因中的变化与单稳性MTOR通过单药治疗匹配的尝试较差（Le Tourneau等，2015； Tsimberidou等，2019）。 MTOR抑制剂的低效率归因于作用的主要细胞抑制剂而不是细胞毒性机制（Meric-Bernstam和Gonzalez-Angulo，2009年），它们的抑制能力有限，以及其他阻力途径的激活（FAES等人，2017年）。 越来越多的证据表明，多药物组合方案中的MTOR抑制剂可以克服MTOR抑制剂单等疗法的主要细胞抑制作用，从而改善了治疗结果，尤其是在晚期癌症中。 说明，在治疗非类固醇芳香酶抑制剂难治性ER + /HER2-转移性乳腺癌的患者中，依维莫司和埃甲的组合仅优于依维莫司（耶路撒冷等，2018）。 同样，由于依维地（Everolimus）单一疗法较高，依依他莫斯（Everolimus）和伦万尼（Lenvantinib）的组合已被批准用于转移性RCC（Leonetti等，2017）。哺乳动物靶标是一种蛋白激酶，通过控制蛋白质合成，细胞生长和增殖和转移，在肿瘤发生中起重要作用（Crespo等，2016）。由于MTOR信号通路的激活在癌症中无处不在，因此使用雷帕霉素的类似物（“ Rapalogs”）对MTOR的治疗抑制是对癌症的系统性管理的有吸引力的策略，尽管具有适度的益处，但它具有适度的好处（Kwitkowski等人（Kwitkowski等人）（Kwitkowski et al。 2019）。以前的尝试将MTOR途径基因中的变化与单稳性MTOR通过单药治疗匹配的尝试较差（Le Tourneau等，2015； Tsimberidou等，2019）。MTOR抑制剂的低效率归因于作用的主要细胞抑制剂而不是细胞毒性机制（Meric-Bernstam和Gonzalez-Angulo，2009年），它们的抑制能力有限，以及其他阻力途径的激活（FAES等人，2017年）。越来越多的证据表明，多药物组合方案中的MTOR抑制剂可以克服MTOR抑制剂单等疗法的主要细胞抑制作用，从而改善了治疗结果，尤其是在晚期癌症中。说明，在治疗非类固醇芳香酶抑制剂难治性ER + /HER2-转移性乳腺癌的患者中，依维莫司和埃甲的组合仅优于依维莫司（耶路撒冷等，2018）。同样，由于依维地（Everolimus）单一疗法较高，依依他莫斯（Everolimus）和伦万尼（Lenvantinib）的组合已被批准用于转移性RCC（Leonetti等，2017）。同样，尽管靶向突变体PIK3CA的alpelisib单位疗法在固体器官癌中表现出有限的效率（〜6％ORR），但是Alpelisib和Euthvestrant的组合在ER+/HER2-HER2-METASTATIC乳房癌症（Juric Et eT eT and and and and and and）中产生了更高的反应率（〜26％）。可以接受多个信号通路的双重治疗靶向可以改善癌症的预后（O'Reilly，2002）。MTOR途径与其他多个信号通路（例如Makp/Erk）（Mendoza等，2011; Liu等，2018），AR（Mulders，2009）和VEGF（Crumbaker等，2017）。某些串扰似乎与抗性机制有关，而子集可能呈现与治疗相关的目标（Conciatori等，2018； Liu等，2018）。同样，也已知在癌症中上调的其他几种信号通路，为串联治疗靶向提供了更多机会（O'Reilly，2002）。尽管在各种癌症中都假设了依维莫司的潜在利益与化学疗法相结合，但尚未证明此类方案的好处。此外，选择这种组合方案的化学疗法剂已在很大程度上得出
引用本文：Skolariki A、D'Costa J、Little M、Lord S。PI3K/Akt/mTOR 通路在介导内分泌抵抗中的作用：从概念到临床。Explo
内分泌治疗 (ET) 仍然是早期和晚期乳腺癌的主要全身治疗。在过去的 40 年里，3 类主要 ET 已被证实具有临床益处，并获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗乳腺癌：选择性雌激素受体调节剂 (SERM；他莫昔芬和托瑞米芬)；选择性雌激素受体降解剂 (SERD；氟维司群)；芳香化酶抑制剂（AI、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）[1,2]。然而，雌激素受体阳性 (ER +) 乳腺癌对 ET 的耐药性很常见，这仍然是一项重大的临床挑战。实验室和临床上已经评估了许多内分泌耐药机制，但迄今为止，仅针对细胞周期依赖性蛋白激酶 4 和 6 (CDK4/6) 和 PI3K/Akt/mTOR 信号传导轴的药物已成功转化为许可药物。在本综述中，我们描述了针对 PI3K/Akt/mTOR 通路的多种药物，这些药物已经并正在临床上用于治疗乳腺癌，但疗效各不相同
三甲胺 N-氧化物通过 PI3K/A 调节低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞自噬，促进动脉粥样硬化
摘要 本研究旨在研究氧化三甲胺(TMAO)调控自噬促进动脉粥样硬化(AS)发生发展的作用机制。以ox-LDL处理血管平滑肌细胞(VSMCs)建立AS体外模型，采用CCK-8试剂盒检测VSMCs吸光度(OD)值，采用透射电子显微镜(TEM)监测自噬体，采用Western印迹法(WB)检测Beclin-1、p62、LC3、α-SMA、SM22-α、OPN、PI3K、AKT、mTOR、p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白表达。采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测α-SMA、SM22-α、OPN、PI3K、AKT、mTOR、Beclin-1、p62、LC3基因表达；采用Transwell小室实验检测VSMCs迁移能力；采用油红O染色法对VSMCs内脂滴进行染色。TMAO明显促进自噬抑制和AS表型转化，TMAO+ox-LDL组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR、p62蛋白表达高于ox-LDL组，Beclin-1和LC3低于ox-LDL组。 TMAO+ox-LDL组PI3K、AKT、mTOR、p62基因表达量高于ox-LDL组，而Beclin-1、LC3基因表达量低于ox-LDL组。LY294002的干预可逆转相应蛋白和基因的调控。该研究证实TMAO可通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进AS的自噬抑制，为临床诊断方法的改进和AS靶向药物的研发提供可靠依据。(Int Heart J 2023; 64: 462-469) 关键词：PI3K/AKT/mTOR信号，自噬体
双囊MTORC1抑制剂在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，以多活化的MTORC1
简介PI3K/AKT/MTOR网络是一种关键的细胞内信号，该途径指导生理和病理条件下的细胞生长和代谢（1）。雷帕霉素（MTOR）进化保守的哺乳动物靶标是在哺乳动物细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶（2）。mTOR是MTORC1和MTORC2蛋白复合物中的关键蛋白（3），MTORC1调节参与蛋白质合成，基因表达，葡萄糖和脂质代谢和核苷酸生物合成的信号传导级联反应（4）。mTORC1磷酸化4E结合蛋白1（4EBP1）和S6激酶（S6K），涉及cap依赖性翻译起始和伸长的下游靶标（5）。在结节性硬化症复合物（TSC）肿瘤和多种癌症类型中发生的TSC1或TSC2的完全丧失（6-8）导致MTORC1的组成型非调节激活（9）。鉴于人类肿瘤中PI3K/AKT/MTOR信号的频繁激活，已经开发了几代MTOR抑制剂（1）。Rapalogs治疗了几种与TSC相关的肿瘤以及肾细胞癌（RCC）（10）。但是，旋转在治疗RCC，膀胱癌（BLCA），