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Rapalink-1 和羟氯喹通过诱导细胞凋亡在未分化多形性肉瘤中表现出附加作用
摘要。背景/目的：晚期未分化多形性肉瘤 (UPS) 预后不良，很少有治疗方法可以改善总体生存率。最近，第三代哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 激酶抑制剂 Rapalink-1 已被开发并被证明对其他肿瘤有效。然而，mTOR 抑制剂已被证明会诱导自噬和对抗癌药物的耐药性。本研究旨在研究 Rapalink-1 与自噬抑制剂的抗肿瘤作用。材料和方法：通过细胞活力分析、蛋白质印迹、流式细胞术和免疫荧光检查 Rapalink-1 和/或羟氯喹在三种 UPS 细胞系中的抗肿瘤作用。结果：Rapalink-1 降低细胞增殖并抑制 PI3K/mTOR 通路。 Rapalink-1与羟氯喹联合治疗比单独使用Rapalink-1治疗增强了抗肿瘤效果，因为Rapalink-1通过阻断mTOR抑制剂的自噬诱导作用而增强。结论：Rapalink-1与羟氯喹联合治疗可作为治疗UPS的潜在药物。
mTOR抑制克服了RSK3介导的小细胞肺癌中BET抑制剂的抗性
引言非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病（1-6）。nafld包括一系列定义明确的阶段，包括简单的脂肪肝（NAFL），这是一种良性疾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH通过激活炎症性级联反应和纤维发生，发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）（2，3）。NASH的主要危险因素包括肥胖，胰岛素抵抗，葡萄糖不耐症或2型糖尿病和血脂异常（4、5）等代谢疾病。尽管NASH的患病率与全球肥胖症大流行，对前者的有效治疗策略的同时增长（1，6）。患者必须接受肝移植以防止NASH的进展。NAFLD进展中涉及的关键事件是肝脂肪毒性是由周围组织（主要是脂肪组织）或肝脂肪性增加的过量自由脂肪酸（FFA）涌入引起的。肝脂肪毒性发生在肝细胞管理和导出FFA作为甘油三酸酯（TGS）的能力时。
缓释雷帕霉素可阻止亚临床猫肥厚型心肌病左心室肥厚的进展：RAPACAT 的结果
雷帕霉素，又称西罗莫司，是一种大环内酯类药物，是雷帕霉素机制靶点（以前称为哺乳动物靶点）的抑制剂，有望成为治疗猫 HCM 的新型疗法。5–10 mTOR 是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可与多种蛋白质结合形成 2 种多蛋白复合物中的 1 种：mTOR 复合物 1 (mTORC1) 和 mTOR 复合物 2 (mTORC2)。5,11,12 这两种复合物在促进胚胎发生和出生后心血管健康方面发挥着不同的作用，具有不同的上游和下游靶点。mTORC1 的激活可促进合成代谢过程，从而增加蛋白质和脂质的合成，下调分解代谢过程以减少自噬（细胞清除受损蛋白质和细胞器的能力），并在响应机械超负荷发出适应性心脏重塑信号方面发挥重要作用。 5 尽管尚未完全了解，但 mTORC2 在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥作用，并促进心肌细胞存活、细胞骨架组织和适当的细胞极性。
心脏结节病的依赖小鼠模型
方法和结果：CD11C +细胞（TSC2 FL/FL CD11C-CRE; TSC2 KO）中有条件缺失的小鼠的心脏表型，由组织学和免疫学染色确定。进行了胸膜超声心动图和浸润性血液动力学测量，以评估心肌功能。TSC2 KO动物用MTOR抑制剂Everolimus或Bay11-7082（核因子-KB抑制剂）处理。对MTOR信号的激活对心脏突然死亡受害者的心肌样本进行了评估，并具有心脏结节后病后诊断。 CD11C +细胞中MTORC1信号传导的慢性激活足以引发心脏中粒状浸润的逐渐积累，这与纤维化增加，心脏功能受损，plakogoglobibin降低，plakogoglobin表达降低，降低plakogoglobin表达，并降低了粘合蛋白43分布，可用于生命的生物疗法。 用MTOR抑制剂Everolimus治疗的小鼠分辨出肉芽肿，预防纤维化并改善心脏功能障碍。 在线，在患有心脏结节病的猝死受害者的心脏中检测到CD68 +巨噬细胞中MTOR信号传导的激活。对MTOR信号的激活对心脏突然死亡受害者的心肌样本进行了评估，并具有心脏结节后病后诊断。CD11C +细胞中MTORC1信号传导的慢性激活足以引发心脏中粒状浸润的逐渐积累，这与纤维化增加，心脏功能受损，plakogoglobibin降低，plakogoglobin表达降低，降低plakogoglobin表达，并降低了粘合蛋白43分布，可用于生命的生物疗法。用MTOR抑制剂Everolimus治疗的小鼠分辨出肉芽肿，预防纤维化并改善心脏功能障碍。在线，在患有心脏结节病的猝死受害者的心脏中检测到CD68 +巨噬细胞中MTOR信号传导的激活。
PTEN和TSC2小鼠突变体中的神经血管发育
雷帕霉素（MTOR）信号通路的机理靶标的过度激活与十几种神经系统疾病有关，导致一系列病理，包括过多的神经元生长，神经元迁移的中断，皮质性增生性不足，卵巢症，癫痫和自动抗体。MTOR途径还调节血管生成。因此，在本研究中，我们询问了MTOR负调节剂的PTEN或TSC2的损失，在三种鼠标模型中都会改变脑血管系统：一种损失仅限于海马牙齿颗粒细胞[DGC-PTEN敲除（KOS）]，第二次损失了Penter的PET损失，而Pten的Fore Pertrave neurons（Fbrain neurons）（FB）损失（FB）（FB）（FB）（FB）的第三个损失（FB）。来自皮质兴奋性神经元（F- TSC2 KO）的TSC2。在DGC-PTEN敲除中，海马总血管的长度和每颗齿状回的体积急剧增加。dgc- pten敲除总体上具有较大的齿状回合，但是，当标准化到这些较大的结构时，可以保留血管密度。此外，血脑屏障完整性的测试并未显示渗透性增加。fb- pten Kos概括了更受限制的DGC-PTEN KOS中的发现，其血管面积增加，但保留了血管密度。fb- pten Kos确实表现出血管生成因子VEGFA的升高。与PTEN的发现相反，皮质兴奋性神经膜的TSC2局灶性丢失产生了血管密度的局部增加。一起，这些研究表明，高血管化不是MTOR多激活模型的一致特征，并表明不同MTOR途径调节基因的丧失对血管生成产生了明显的影响。
评估一系列低级别的癌性...
摘要尿液和男性生殖器肿瘤分类的2022年引入了一些具有特定突变背景的新型肾脏实体。因此，分子技术，例如下一代测序（NGS），更常用于其评估。我们研究了肾脏的12个低级肿瘤肿瘤（来自11例患者），在2019年10月至2023年5月之间在我们的机构中诊断出了210个嗜酸性/核细胞肾肿瘤的队列中，在我们的机构中被诊断为所有eosinophilic/oncocococococytic renal tugors tumort tumort tumors tumort tumors tukors tugors tugors tugors。我们回顾了他们的临床病理学，组织学和免疫组织化学特征及其突变特征。我们还通过选择根据最初提出的标准对LOT诊断进行的论文进行了选择，从而回顾了有关LOT的NGS衍生数据的文献。中位年龄为65岁（平均：63.5；范围43-79），中位肿瘤大小为2.0 cm（平均值：2.2；范围：0.9-3.1）。所有肿瘤均为PAX8，CK7和GATA3阳性，CD117/KIT为阴性或局部阳性。我们找到了以下基因突变：mTOR（（6/11），54.5％）），tsc1（（2/11），18.2％）），而1个具有Notch1和Notch4（（（1/11），9.1％，9.1％）））。在2/11（18.2％）的患者中发现野生型状态，而一名肿瘤不可分析。对包括79批次的8个研究的8个研究的评论显示，在调节雷帕霉素（MTOR）途径的哺乳动物靶标的基因中，MTOR（32/79（40.5％）），TSC1（21/79（26.6％））和TSC2（9/79（9/79（11.4％））。其他突变的基因包括PIK3CA，NF2和PTEN，通常不知道会影响MTOR途径，而是可能充当上游和下游效应子。我们的研究表明，在应用适当的诊断标准时，越来越多地在常规实践中诊断出来。我们还确认，MTOR途径主要与MTOR，TCS1和TSC2突变有关该肿瘤的发病机理，但其他基因也可能参与途径激活，尤其是在没有“典型”突变的地段中。
原创研究 DUSP9 通过 mTOR 通路抑制透明细胞肾细胞癌的增殖和迁移
背景：透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是最常见的泌尿系统肿瘤之一。然而，ccRCC 的致癌机制仍不清楚。本研究旨在研究双特异性磷酸酶 9 (DUSP9) 在 ccRCC 中的作用。方法：通过细胞计数试剂盒-8、划痕愈合试验和 transwell 试验检测细胞增殖和迁移能力。用 qPCR 测量 ccRCC 中的 mRNA 表达。使用蛋白质印迹和免疫组织化学染色检测蛋白质表达。此外，裸鼠异种移植实验建立了体内模型来检测 DUSP9 对肿瘤增殖的抑制作用。结果：与非癌细胞系和正常组织相比，DUSP9 在 ccRCC 细胞系和 ccRCC 组织中均显着下调。此外，DUSP9 在体外抑制了 ccRCC 细胞系的增殖和迁移。重要的是，异种移植肿瘤研究证实了 DUSP9 对肿瘤生长的抑制作用。DUSP9 可以抑制 mTOR 的磷酸化及其通路相关蛋白 Sox2、c-Myc 和 HIF-1 α 的表达，这些蛋白参与细胞增殖和迁移。结论：综上所述，我们的研究结果揭示了 DUSP9 是 ccRCC 中的肿瘤抑制因子，通过 mTOR 通路调节细胞增殖和迁移。关键词：双特异性磷酸酶 9、透明细胞肾细胞癌、增殖、迁移、mTOR
新技术揭示了如何在阿尔茨海默氏病中治疗轴突肿胀
该方法还突出了结构内的多个重要的分子信号通路。其中之一，一种称为MTOR的途径，与细胞生长和代谢有关，在轴突球体中过度活跃。因此，团队进行了一个其他实验，在该实验中，他们将淀粉样蛋白施加到培养皿中的神经元中，导致他们开发类似于人和小鼠组织中轴突球体类似的结构。当他们引入阻断MTOR途径的药理剂时，球体会缩小。这也是在小鼠组织中真实的。
2025; 21(1): 251-270. doi: 10.7150/ijbs.101087 研究论文咖啡因在新生儿缺氧缺血模型中的神经保护作用受调节
新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE) 是足月新生儿死亡和长期残疾的最常见原因。咖啡因具有抗炎作用，近几十年来一直用于新生儿重症监护室。在我们的缺氧缺血性 (HI) 脑损伤新生大鼠模型中，我们证明与载体组相比，缺氧缺血性 (HI) 脑损伤后 3 天每天服用一次咖啡因 (40 mg/kg) 可减少脑组织损失和微胶质增生。AMPK/mTOR 通路在感知脑损伤后的应激反应中起着重要作用。然而，mTOR 在 HI 相关脑损伤中的作用仍不清楚。对我们的模型中 AMPK/mTOR 通路的详细分析表明，该通路在缺氧调节的神经保护中起着关键作用，并且可受到咖啡因治疗的显著影响。使用咖啡因治疗 HI 可能为 HIE 患者提供有效的神经保护、降低死亡率并改善功能结果，特别是在迫切需要神经保护治疗的中低收入国家。
Brandon Lao，Alexey Tomilov博士，Michael Kent DVM，Gino A. Cortopassi Ph.D. 2024年11月 - 关注麻醉CE：文章/博客：
雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物/机械靶标是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径的下游激酶。已经表明，涉及该信号通路的基因中的突变与狗和人类的几种癌症有关，尽管MTOR本身尚未被证明是突变的。mTOR由两种称为mTORC1和mTORC2的不同复合物组成，两者均在癌症中均失调。雷帕霉素最初抑制mTORC1，然后随着时间的推移抑制这两个复合物。激活MTORC1时，它主要通过磷酸化下游核糖体蛋白70s6kinase（70S6K）和真核翻译因子4E结合蛋白1（4EBP1）来促进细胞生长和增殖。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。 在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。 过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。 尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。 最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。 也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。