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在计算机/单元内控制器中设计混合动力，以鲁棒为与动态调节酶过表达相关的过程模型不匹配
模型预测与实际过程之间的差异，称为过程 - 模型不匹配18（PMM）仍然是生物过程优化的严重挑战。以前，我们提出了19个硅/电池内控制器（HISICC）概念的混合动力，将基于模型的优化与基于细胞的20反馈相结合，以解决PMM问题。在此，采用了这种方法来调节细胞内21浓度限制酶。使用工程化的22大肠杆菌菌株（FA3）证明了高级HISICC（FA3）。该菌株具有一个内部反馈控制器，23，它响应感测到该酶形成的24个丙6Lonyl-COA浓度，从而减速了乙酰辅酶A羧化酶（ACC）过表达。FA3的数学模型构建了25，并使用实验数据进行了验证。假设各种PMM的模拟显示，使用FA3的HISICC 26可以通过鲁棒制动其27的过表达来有效地减轻过度ACC的毒性，从而最大程度地减少了产量损失。这项研究证实了HISICC是提高28种生物处理效率的可行策略，尤其是在平衡瓶颈酶水平方面。29
div div dostarlimab具有基于铂的化学疗法，用于治疗高度卫星不稳定性或不匹配修复缺陷
3.1子宫内膜癌从子宫内壁开始。症状可能包括阴道出血，骨盆疼痛，意外的体重减轻，恶心和疲劳。大约23％的子宫内膜癌患者的亚型具有较高的微卫星不稳定性（MSI-H）或DNA不匹配修复（DMMR）缺乏生物标志物。子宫内膜癌对预期寿命和生活质量都有重大影响。患有晚期或复发性子宫内膜癌的患者（这意味着癌症已经超过子宫超出了子宫或以前的治疗后回来）的预后不佳。只有15％在第4阶段诊断出5年或更长时间。影响不仅限于身体健康，而且还限于人们及其家人的心理健康和福祉。患者专家强调，此阶段有效的治疗选择有限，使人们感到沮丧，绝望和抛弃。他们强调了缺乏
MLH1-PMS1核酸内切酶使用ATP将DNA不连续性作为链歧视信号来促进不匹配维修
图2。MLH1-PMS1的固有ATPase活性失去了PCNA刺激。（a）TLC ATPase分析测量了线性4.3 kb DNA上由MLH1-PMS1水解的ATP量。灰色条代表完整的线性4.3 kb DNA（n = 3），蓝色条代表了线性的4.3 kb DNA，具有4个单链断裂（n = 3）。底物。灰色和蓝色条带有对角线，代表了包含PCNA的实验（n = 3）。（b）灰色条代表在4.3 kb放松，无迹线的圆形DNA上水解的ATP百分比（n = 3），蓝色条代表圆形的4.3 kb DNA，其中包含4个迹线（n = 3）。4.3 kb PBR322。使用nt.bstnbi进行单链断裂。（c）MLH1-PMS1在完整DNA上与包含单链断裂的DNA的ATPase活性模型。
环境 DNA 揭示了亚马逊鱼类多样性方面因地理、环境和人为影响的不同而出现的不匹配
图 4 从最终广义相异性模型中为地理（蓝色）、环境（绿色）和人为（粉色）变量生成的 I 样条线（表 S10）。来自最终 GDM 的 I 样条线，用于（a–d）分类学 β 多样性，（e–g）分类学 β 多样性的周转成分，（h–l）功能性 β 多样性，（m–o）功能性 β 多样性的周转成分。每个函数达到的最大高度表示在所有其他变量保持不变的情况下与相关变量梯度相关的 β 多样性总量。每个函数的斜率显示 β 多样性的速率及其沿相关梯度的变化。向上，上游；由上而下，上游-下游。地理距离单位来自 NMDS 坐标。
临床见解和干细胞移植对宪法不匹配修复缺陷的潜在益处：两个兄弟姐妹的病例报告
构成不匹配修复缺乏（CMMRD）综合征是由错配修复基因中的双重突变引起的，是最具侵略性的遗传性癌症综合征之一。本报告介绍了被诊断为CMMRD的两个兄弟的临床课程。第一位患者在三岁半的年龄诊断出患有T细胞淋巴瘤，复发和同步胶质母细胞瘤在七岁半。在化学疗法和神经外科治疗后，进行了造血干细胞移植（HSCT）。第二名患者在两岁半时被诊断为纵隔T细胞淋巴瘤，并在四岁半的年龄复发。他还接受了化学疗法并接受了HSCT。两名患者均表现出CaféAuLait Macules（Calms），CMMRD的常见但非特异性特征，通常与1型神经纤维瘤病（NF1）综合征混淆。这项研究强调了CMMRD综合征，相关癌症的表型以及干细胞移植的潜在益处。先前的报告表明，同种异体HSCT可能会减少随后的血液恶性肿瘤并增加生存率。
熟练不匹配修复结直肠癌的患者的新辅助肿瘤内流感疫苗治疗导致CD8+ T细胞的肿瘤浸润增加，PD-L1的上调：一项1/2期临床试验
结直肠癌的抽象背景，免疫检查点抑制剂的作用主要限于缺乏不匹配修复肿瘤的患者，其特征是CD8+T细胞的高级浸润。缺乏熟练的不匹配修复肿瘤中增加肿瘤内CD8+T细胞浸润的干预措施。方法我们进行了概念验证阶段1/2临床试验证明，该试验患有非近去sigmoid或直肠癌的患者，该患者计划接受治疗性手术的治疗，并用内窥镜内镜内施用的新辅助疫苗疫苗进行治疗。血液和肿瘤样品。主要结果是干预的安全性。评估病理肿瘤退化等级，免疫组织化学，血液流式细胞仪，组织批量转录分析以及肿瘤区域的空间蛋白质分析都是次要结果。结果总共包括10名患者。中位患者年龄为70岁（54-78岁），女性为30％。所有患者均具有国际癌症控制阶段I – III肿瘤的熟练不匹配修复结合。没有发生内窥镜安全事件，所有患者正按计划进行治疗手术（干预后9天）。在接种疫苗接种后，CD8+T细胞肿瘤的浸润增加（中位数为73 vs 315细胞/mm 2，p <0.05），以及与中性粒细胞相关的Messenger RNA基因表达的显着下调以及编码细胞毒性功能的转录物相关的上调。空间蛋白质分析显示，程序性死亡凸式1（PD-L1）（调整后的P值<0.05）和FOXP3下调（调整后的P值<0.05）的局部上调显着上调。
患者来源的结肠直肠癌类器官中的错配修复状态并不影响肿瘤细胞对全身治疗的内在敏感性
1 实验室转化肿瘤学，影像和癌症分部，乌得勒支大学医学中心，3584 CX 乌得勒支，荷兰；e.kucukkose@umcutrecht.nl（EK）；c.roelse@umcutrecht.nl（CMR）；sjvanschelven@umcutrecht.nl（SJvS）；daeraats@umcutrecht.nl（DAER）；j.laoukili@umcutrecht.nl（JL）2 影像和癌症分部，医学肿瘤学系，乌得勒支大学医学中心，3584 CX 乌得勒支，荷兰；gewensink@umcutrecht.nl（GEW）；m.koopman-6@umcutrecht.nl（MK）3 Hubrecht 类器官技术基金会，3584 CM 乌得勒支，荷兰； s.boj@hub4organoids.nl 4 乌得勒支大学类器官技术乌得勒支平台，3584 CX 乌得勒支，荷兰 * 通讯地址：j.roodhart@umcutrecht.nl (JMLR)；o.kranenburg@umcutrecht.nl (OK)；电话：+31-88-7556265 (JMLR)；+31-88-7559632 (OK) † 两位作者贡献相同。‡ 两位作者为最后作者。
AAVS的空间基因组学揭示了转录串扰的机制，该机制可以靶向大型遗传货物
DNA结构设计通过人工扩展的基本对字母（包括循环和不匹配热力学参数）Tuan M. Pham 1，§，Terrel Miffin 2，§，Hongying Sun 3，§，肯尼斯·K·肯尼斯·K·肯尼斯·K·夏普2，Xiaoyu wang 2，米格尼Jason D. Kahn 2*和David H. Mathews 1*摘要：我们表明，通过将基本配对字母扩展到A-T和G-C之外，可以改善DNA二次结构的硅设计中，以包括2-氨基-8--（1'-β-β-D-2-2'-deoxyrabofuranosyl）之间的一对 - ）-4-和6-氨基-3-（1'-β-d-2'-脱氧核糖核基）-5-硝基 - （1 H）-Pyridin-2-One，简单p和Z。为了获得在设计中包括P-Z对所需的热力学参数，我们进行了47个光学熔化实验，并将结果与先前的工作结合在一起，以适合P-Z对和G-Z摇摆对的一组新的自由能和焓最接近的邻居折叠参数。我们发现G-Z对具有与A-T对相当的稳定性，因此应通过结构预测和设计算法进行定量考虑。此外，我们推断了循环，末端不匹配和悬挂端参数的集合，以包括P和Z核苷酸。这些参数已纳入用于辅助结构预测和分析的RNAstructure软件包。使用RNAstructure设计程序，我们使用ACGT字母或补充P-Z对提出的100个设计问题中的99个。通过归一化的集合缺陷（NED）评估，延长了字母，降低了序列折叠成脱靶结构的倾向。延长了字母，降低了序列折叠成脱靶结构的倾向。在提供Eterna-player溶液中的91个情况中，有91个中的91例中，NED值相对于来自Eterna示例解决方案的值提高了。含P-Z的设计的平均NED值为0.040，明显低于仅标准DNA设计的0.074，并且包含P-Z Pairs会减少在设计上收敛所需的时间。这项工作提供了将任何扩展的字母核苷酸纳入预测和设计工作流中的样本管道。关键词：DNA二级结构设计，合成生物学，DNA折叠热力学，扩展的DNA字母
尽管有典型的感觉处理，胱氨酸病患者的听觉感觉记忆仍受损_对错配负性 (MMN) 的高密度电映射研究
胱氨酸病是一种罕见遗传性疾病，其特征是胱氨酸积聚和结晶，可导致肾脏、甲状腺、眼睛和大脑等多种组织和器官严重受损。虽然胱氨酸病对大脑功能的影响与其对其他器官的影响相比相对较轻，但该人群的寿命增加以及因此对社会做出生产性贡献的潜力导致人们对其对大脑功能的影响越来越感兴趣。尽管如此，尽管存在一些结构性大脑差异的证据，但这种突变对神经的影响仍未得到很好的描述。在这里，我们使用被动持续时间异常范式（具有不同的刺激开始异步性 (SOA)，代表对记忆的不同需求水平）和高密度电生理学，在一组 22 名被诊断患有胱氨酸病的儿童和青少年（年龄范围：6-17 岁）和神经典型年龄匹配的对照组（N = 24）中测试了基本听觉处理。我们检查了 N1 和不匹配负波 (MMN) 在各组之间是否存在显著差异，以及这些神经测量值是否与言语和非言语智商相关。被诊断患有胱氨酸病的个体表现出与年龄匹配的同龄人相似的 N1 反应，表明该人群的基本听觉处理是典型的。然而，尽管两组对最短（450 毫秒）SOA 表现出相似的 MMN 反应，表明变化检测和感觉记忆完好无损，但诊断为胱氨酸病的个体对较长（900 毫秒和 1800 毫秒）SOA 的反应明显减少。这可能表明在诊断为胱氨酸病的儿童和青少年中，听觉感觉记忆痕迹持续时间缩短，因此感觉记忆受损。未来需要研究感觉和工作记忆的其他方面，以了解此处描述的差异的根本基础及其对高阶处理的影响。
可再生能源的间歇性导致能源供需不匹配。另一个问题是能源产量削减
可再生能源 (RE) 的间歇性导致能源供需不匹配。另一个问题是能源产量减少。解决这一问题的潜在方法是解决由于可再生能源产量增加而导致的电网拥堵问题。本研究将重点关注间歇性可再生能源的农场氢气生产整合（图 1），同时比较澳大利亚和荷兰的情况。