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肿瘤细胞结构的深度学习模型阐明了对 CDK4/6 抑制剂的反应和耐药性
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6is) 彻底改变了乳腺癌治疗。然而，只有不到 50% 的患者有客观反应，几乎所有患者在治疗期间都会产生耐药性。为了阐明潜在机制，我们基于癌症中多蛋白组装体的参考图谱，构建了一个可解释的深度学习模型，以了解对 palbociclib（一种 CDK4/6i）的反应。该模型确定了八个核心组装体，它们整合了 90 个基因中罕见和常见的变异，以对 palbociclib 敏感和 palbociclib 耐药的细胞系进行分层。预测结果可转化为患者和患者来源的异种移植，而单基因生物标志物则不能。大多数预测组装体都可以通过 CRISPR-Cas9 基因破坏来调节 CDK4/6i 反应。经过验证的组装体与细胞周期控制、生长因子信号传导和组蛋白调节复合物有关，我们表明该复合物通过激活组蛋白修饰因子 KAT6A 和 TBL1XR1 以及转录因子 RUNX1 来促进 S 期进入。这项研究可以综合评估肿瘤的基因谱如何调节 CDK4/6i 抗性。
SPA 24-0011公共通知和附件-Hawaii Medicaid
b。添加新的“轨道程序”代码（H2040和H2041），T1019与个人护理服务有关，每个代码的描述，要使用的修改器，提供商类型和单位/费率。SPA 24-0011预计将对年度支出产生适度的影响。ffy 2025- $ 100,000 ffy 2026- $ 100,000拟议的更改将提交给联邦政府作为医疗补助水疗中心。如果要求，可以通过（808）692-8058与（808）692-8058与七（7）个工作日结束前的七（7）次联系，可以安排拟议的更改和特殊住宿的印刷副本（即口译员，大打印材料或磁带材料）。应在发布通知之日起30天内收到评论。个人可以使用以下方法提交书面评论：通过电子邮件：ppdo@dhs.hawaii.gov（请在主题行中识别：州计划修正案24-0011）通过邮件：公共服务部Med-Quest部门注意：政策和计划开发办公室P.O Box 700190 Kapolei，Kapolei，Hawaii 96709
ORGASOL® 1002 D NAT 1
ORGASOL ® 1002 D NAT 1 是球形聚酰胺 6 粉末，粒度分布窄，平均直径为 20µm。Orgasol ® 1002 D NAT 1 的熔点高于 210°C：即使在高温下加工，颗粒的形状和粒度分布也能保持不变。通过严格控制粒度分布和孔隙率，可实现极高的质量水平，确保出色的性能一致性。ORGASOL ® 是一系列高性能超细聚酰胺粉末，用作涂料、油墨、清漆和技术化合物中的多功能添加剂。由于 ORGASOL ® 聚酰胺粉末具有良好的分散能力、对流变性的影响较小且密度低，因此很容易在配方中加入它们。ORGASOL ® 聚酰胺粉末是表面改性剂，专为光泽控制、纹理创建和触觉特性调整而设计。它们还可以提高抗粘连性并降低摩擦系数。使用 ORGASOL ® 聚酰胺粉末可以显著提高涂料、油墨、清漆和技术化合物的耐磨性、耐刮擦性、耐冲击性和柔韧性。
grgasol®1002d nat 1
高潮®1002D NAT 1是球形聚酰胺6粉末，粒径分布窄，平均直径为20µm。高潮®1002d NAT 1具有高熔化温度，高于210°C：即使在高温下处理时，颗粒的形状和粒径分布也可以保留。通过严格控制粒度分布和孔隙率，可以实现极高的质量，从而确保表现出色。高潮®是一系列高性能超细聚酰胺粉末，用作涂料，墨水，清漆和技术化合物中的多功能添加剂。由于其良好的分散能力，对流变学的影响降低及其低密度，因此在制剂中引入了高潮®聚酰胺粉。高潮®聚酰胺粉是表面修饰符，专门设计用于光泽控制，纹理创造和触觉特性调节。他们还提高了阻塞性并减少摩擦系数。磨损，刮擦，冲击电阻和涂料，油墨和清漆和技术化合物的柔韧性可以通过高潮®聚酰胺粉末显着改善。
其他人
2024 NC3R项目赠款。人类诱导多能干细胞的核心设施用于神经系统疾病。to：S。Wray; G Schiavo Co-i。36个月的584,224英镑。2024 MRC项目赠款。利用由RAB10控制的神经学弹性作为阿尔茨海默氏病的治疗靶标。to：G Schiavo和Om Lazo。36个月的783,309英镑。2024 UCL医院NHS基金会信托基金。UCLH战略研究基金 - 高级治疗中心。对M. Hanna; G Schiavo Coi。 £3,530,000。 2023肌营养不良症关联。 评估肌肉在CMT中的作用以告知临床试验。 23GRO-PG36-0675。 to：G Schiavo，Rossor和J雪橇。 三年2023年的220,921英镑我的名字“ Doddie Foundation”。 释放重链神经丝在肌萎缩性侧索硬化症中的生物标志物和治疗潜力。 MN5DF/2022/002。 至：A。Malaspina，G。Schiavo和Ian Pike。 六个月的49,974.17英镑。 2023 UK DRI Grant。 鉴定轴突转运机理及其病理功能障碍的收敛点。 UKDRI-1005。 to：G Schiavo。 五年的£90万英镑。 2023欧盟扩大 - 卓越团队赠款：基因和细胞疗法技术中心。 1500万欧元六年。 €90万欧元。 2023 MNDA PHD奖学金“新型人类ALS模型中轴突运输失调的分析”。 schiavo/oct22/908-792。 to：G Schiavo。 三年的110,702英镑。对M. Hanna; G Schiavo Coi。£3,530,000。2023肌营养不良症关联。评估肌肉在CMT中的作用以告知临床试验。23GRO-PG36-0675。to：G Schiavo，Rossor和J雪橇。三年2023年的220,921英镑我的名字“ Doddie Foundation”。释放重链神经丝在肌萎缩性侧索硬化症中的生物标志物和治疗潜力。MN5DF/2022/002。至：A。Malaspina，G。Schiavo和Ian Pike。 六个月的49,974.17英镑。 2023 UK DRI Grant。 鉴定轴突转运机理及其病理功能障碍的收敛点。 UKDRI-1005。 to：G Schiavo。 五年的£90万英镑。 2023欧盟扩大 - 卓越团队赠款：基因和细胞疗法技术中心。 1500万欧元六年。 €90万欧元。 2023 MNDA PHD奖学金“新型人类ALS模型中轴突运输失调的分析”。 schiavo/oct22/908-792。 to：G Schiavo。 三年的110,702英镑。至：A。Malaspina，G。Schiavo和Ian Pike。六个月的49,974.17英镑。2023 UK DRI Grant。鉴定轴突转运机理及其病理功能障碍的收敛点。UKDRI-1005。 to：G Schiavo。 五年的£90万英镑。 2023欧盟扩大 - 卓越团队赠款：基因和细胞疗法技术中心。 1500万欧元六年。 €90万欧元。 2023 MNDA PHD奖学金“新型人类ALS模型中轴突运输失调的分析”。 schiavo/oct22/908-792。 to：G Schiavo。 三年的110,702英镑。UKDRI-1005。to：G Schiavo。五年的£90万英镑。2023欧盟扩大 - 卓越团队赠款：基因和细胞疗法技术中心。1500万欧元六年。€90万欧元。2023 MNDA PHD奖学金“新型人类ALS模型中轴突运输失调的分析”。schiavo/oct22/908-792。to：G Schiavo。三年的110,702英镑。2023 MND合作伙伴关系奖“ United2EndMnd”。联合导演：El-Chalabi C McDermott； 13个计划线索； G Schiavo和其他16个Co-I。两年425万英镑。2022 Wellcome研究者奖“鉴定健康和疾病中轴突运输途径的修饰符”。223022/z/21/z。to：G Schiavo。五年的209万英镑。2021神经遗传学疗法计划“靶向肌肉恢复轴突运输，作为charcot-marie-marie-tooth病的治疗策略”。to：JN雪橇和G Schiavo。两年的111,586英镑。2021 MNDA初级非临床奖学金。阐明轴突转运在携带ALS突变的人和小鼠运动神经元中的作用。to：tosolini。两年的142,423英镑。2021 Lilly/UK DRI DRI研究计划，用于神经退行性的新目标识别。确定tau释放和重新摄取的关键调节剂，并确定这些在关键药理节点上作用的过程的修饰符。to：G Schiavo。两年288,299英镑。2020 Wellcome多用户设备赠款。扩展蛋白质组学并为UCL质谱科学技术平台建立自上而下的功能。221521/z/20/z至：K Thalassinos，S。Babrizi，G Schiavo，D Raleigh，M Cheetam，F Brodsky和A Lowe。£674,756。
靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
2021-33-3-224-232.pdf
摘要神经内分泌前列腺癌（NEPC）是前列腺癌（PCA）最致命的恶性肿瘤。使用下一代雄激素受体（AR）途径抑制剂（ARPI）治疗成功延长了患者的寿命。然而，随着耐药性的出现，PCA肿瘤通过过渡到替代性细胞谱系越来越多地适应了有效的ARPI疗法。这种疗法诱导的耐药性在很大程度上是由PCA细胞的细胞可塑性驱动的，以改变其AR独立性的表型以使细胞生长和生存。一些耐药的PCA细胞经过细胞重编程，形成神经内分泌表型。最近的证据表明，这种细胞重编程或谱系可塑性是由表观基因组和转录网络失调驱动的。异常的DNA甲基化和表观遗传修饰剂的表达改变，例如Zeste -Holog 2的增强子，转录因子，组蛋白脱甲基酶是NEPC的标志。在这篇综述中，我们讨论了PCA细胞的表观遗传和转录景观的性质，这些景观失去了AR独立性并过渡到神经内分泌谱系。我们还讨论了致癌信号传导和代谢重编程如何表观遗传和转录改变。此外，还解决了NEPC的表观遗传疗法的当前状态。
建模先天性心脏病：小鼠的教训，基于HPSC的模型和类器官
心脏发育是通过几种转录因子（TF）和染色质修饰剂的复杂共同指导作用来实现的，以指导及时激活特种基因。这串联的转录事件可确保适当的细胞和结构提示从心脏新月生成复杂的四腔结构。先天性心脏缺陷（CHD）是发育中的心脏的畸形，并且在100个活产中至少发生（van der Linde等人。2011）。有些非常严重，导致新生儿死亡或需要复杂的心脏手术。通常，维修仅提供临时解决方案，几年后，这种情况需要心脏移植。此外，结构性CHD可以伴随物理缺陷，例如异常的冲动传导或心力衰竭。冠心病患者的结构缺陷通常与基因调节剂中的突变有关，这些突变在非常早期的心脏病发生中起作用，包括TFS，Chromein Regodeling因子和信号分子（Nees and Chung 2019; Morton等人2022）。但是，疾病促性变体之间的链接和由此产生的心脏
影响使用无人机系统支持航空事故和应急响应的因素
摘要 — 研究使用无人机系统 (UAS) 技术支持航空事故和应急响应的影响因素。急救人员应对紧急情况的能力取决于信息的质量、准确性、及时性和可用性。对于诸如旧金山国际机场韩亚航空 214 航班坠毁等航空事故，感知和传达受害者位置的能力可能会降低乘客意外死亡的可能性。此外，在事故发生途中获取信息的能力也可能有助于减少急救人员（例如航空救援和消防 [ARFF]）的总体响应和协调时间。通过识别和检查当前和潜在的实践、能力和技术（例如人机界面 [HMI]、人为因素、工具和能力修饰符），建立了更全面的影响因素模型，以进一步支持不断增长的知识体系（即安全、人机交互、人机系统、社会经济系统、服务和公共部门系统以及技术预测）。提供了一系列有关技术和应用的建议，以支持未来法规、政策或未来研究的制定或调整。索引术语 — 无人机系统、UAS 应急响应、UAS 航空事故响应、UAS 应用、UAS HMI、UAS 灾难响应
CMH-2024-0631.pdf
全球成年人中有三分之一表现出代谢功能障碍相关的脂肪分裂性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。迄今为止，MASLD是慢性肝病和肝细胞癌（HCC）增长最快的病因。除了肥胖的人群外，也可以在精益人群中找到MASLD，占全球人口的13％，尤其是亚洲人。值得注意的是，与非同行相比，具有精益MASLD的人会面临相等或更高的总体死亡率。风险修饰符包括高级年龄，肝纤维化和2型糖尿病（T2DM）。此外，拥有精益MASLD的人口与HCC的风险增加有关，而非莱恩对应物更容易出现心血管结局和T2DM。现有证据表明两组之间与肝脏相关事件和肝外癌的风险相似。然而，与MASLD相关的遗传变异（例如PNPLA3和TM6SF2）并未显着影响两个人群之间的死亡率。仍然，不足以说明酒精消耗和区域代表限制了研究的全面性。需要进行纵向研究和机理探索，以了解瘦肉与非轻型人群的差异。这篇评论强调了考虑精益人的独特风险，需要在管理MASLD方面进行意识和量身定制的干预措施。（Clin Mol Hepatol 2025; 31：74-89）