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免疫检查点抑制相关的免疫相关不良事件的潜在疗法：从单克隆抗体到激酶抑制
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 可促进抗肿瘤免疫反应，但其治疗效果可能会因不良的免疫相关不良事件 (irAE) 而减弱。最近才提出了根据 irAE 表型和免疫组织病理学发现分层的治疗建议，这些建议通常基于原发性自身免疫性疾病中使用的治疗建议，包括使用单克隆抗体靶向特定促炎细胞因子。越来越多的证据支持使用此类基于抗体的策略作为有效的类固醇减量治疗，尽管这些疗法本身可能与额外的药物毒性和 ICI 疗效降低有关。激酶是驱动原发性自身免疫性疾病和 irAE 的适应性和先天性反应的关键因素。 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子、布鲁顿酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 和 2 通路对肿瘤进展也至关重要，并在肿瘤微环境细胞中发挥重要作用。本文，我们回顾了组织病理学、生物学和临床证据，以支持特定单克隆抗体和激酶抑制作为 irAE 的管理策略。
使用预后标记物预测意义不明的单克隆丙种球蛋白病、冒烟型多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤的疾病进展和临床结果。
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，其分子发病机制复杂且尚未完全了解。意义不明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 和冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 先于 MM 出现，具有不同的风险和疾病进展速度。MM 病例持续的高复发率和死亡率促使人们研究更准确的预后标志物，以预测从 MGUS 和 SMM 进展到 MM，以及识别具有侵袭性疾病的 MM 病例，以便尽早开始有针对性和有效的治疗干预。许多研究都集中于更有效地利用当前的标志物，包括 M 蛋白、血清游离轻链比率、循环肿瘤细胞和浆细胞的免疫表型。基因表达谱和下一代测序正在成为风险分层和治疗反应预测的前沿。将预后标记物纳入并共识到患者的常规诊断检查中，将允许使用个性化的、基于生物的治疗方法，并获得更好的患者治疗效果。
肝动脉灌注化疗联合抗程序性细胞死亡蛋白1单克隆抗体免疫治疗的临床价值
全身治疗仍然是晚期肝细胞癌 (HCC) 的主要治疗方法。尽管如此，其在控制肝内病变方面的疗效有限。肝动脉灌注化疗 (HAIC) 是一种将局部治疗与全身抗肿瘤作用相结合的治疗方法，旨在有效控制肝脏内癌性病变的进展，尤其是对于门静脉肿瘤血栓形成 (PVTT) 患者。将 HAIC 与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (抗 PD-1) 单克隆抗体 (mAb) 免疫疗法相结合有望成为一种新型治疗方法，旨在增强局部肿瘤部位内的反应并实现延长生存期的优势。为了评估各种治疗方式的有效性、安全性和适用性，并解决 HAIC 增敏免疫疗法疗效的潜在分子机制，我们回顾了有关 HAIC 与抗 PD-1 mAb 疗法相结合的文献。
抗 KIT 单克隆抗体 CDX‐0159 在健康志愿者研究中诱导了深远而持久的肥大细胞抑制
图 1 CDX-0159 抑制 SCF 依赖性 KIT 活化和 MC 脱粒。（A）CDX-0159 与纯化的人类 KIT 胞外结构域 (huKIT-ECD) 和由膜近端二聚化结构域 Ig4 和 Ig5 (huKIT-D4D5) 组成的片段结合，效力难以区分。纯化的 KIT 蛋白固定在 ELISA 板中，然后用 CDX-0159 滴定。（B）流式细胞术证明与表达 KIT 的 M-07e 细胞结合，EC50 值为 153 ± 22 pM (C)。CDX-0159 完全阻断 10 nM 荧光标记的 SCF 与 M-07e 细胞的结合，效力为 118 ± 6 pM。 (D) 结果表明，CDX-0159 和 KIT 靶向 TKI 伊马替尼、培昔达替尼和阿伐普替尼可抑制表达人类 KIT 的 CHO 细胞中 SCF 依赖性 KIT 酪氨酸磷酸化。(E) CDX-0159 抑制 M-07E 细胞的 SCF 依赖性增殖的效果比伊马替尼更强。(F) 通过添加 100 ng/mL SCF，IgE 依赖性 MC 脱粒（以 β -己糖胺酶释放为衡量标准）显著增强。CDX-0159 完全抑制 SCF 依赖性 β -己糖胺酶释放。(G) CDX-0159 中的 Fc 沉默突变可消除 Fc γ R 依赖性 MC 活化。在用 IFN γ 预先处理上调 Fc γ RI 的 MC 中，CDX-0158 而非 CDX-0159 诱导 MC β-己糖胺酶释放。交联 IgE (xl-IgE) 加 SCF 用作阳性对照。(H) CDX-0159 不会引起可测量的 ADCC。使用报告分析法，使用具有 NFAT-荧光素酶报告元件的 Jurkat 细胞（受 Fc γ RIII 控制）作为效应细胞，使用 M-07e 作为靶细胞，Fc 沉默突变消除了用 CDX-0158 观察到的 ADCC。所有实验至少进行了 3 次独立时间。显示平均值和 SEM
社论：全球监管举措加速批准首个用于治疗晚期非小细胞肺癌的双特异性单克隆抗体
摘要 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行影响了已完成的临床试验数量，尤其是在肿瘤学领域。所有肺癌中 80-85% 为非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中 2-3% 具有 EGFR 外显子 20 插入，这与细胞增殖增加、转移以及对化疗和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂缺乏反应有关。直到今年，还没有针对这种基因亚型的晚期 NSCLC 的靶向疗法。然而，2021 年 5 月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 加速批准了双特异性单克隆抗体 amivantamab-vm jw (Rybrevant ® )，靶向激活和耐药 EGFR 和 MET 突变和扩增。FDA 的此项批准适用于在铂类化疗期间或之后病情进展的局部晚期转移性 NSCLC 成人患者。 FDA 还批准了 Guardant360 ® 伴随诊断，这是一种用于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的下一代测序平台，是一种液体活检检测。2019 年，FDA 肿瘤卓越中心启动了 Orbis 项目，作为一项全球合作审查计划，旨在促进全球患者快速获得创新癌症疗法。这篇社论旨在强调 FDA 的全球监管举措如何加速批准首个双特异性治疗性单克隆抗体 amivantamab-vmjw (Rybrevant ® ) 以及用于 EGFR 外显子 20 插入的晚期 NSCLC 患者的伴随诊断。
VIS832 是一种新型 CD138 靶向单克隆抗体，可有效诱导杀死人类多发性骨髓瘤，并在体外和体内与 IMiD 或硼替佐米进一步产生协同作用
摘要 针对 CD138（一种明确的多发性骨髓瘤 (MM) 抗原）的治疗尚未获准用于患者。我们在此开发并确定了 VIS832 的临床前疗效，VIS832 是一种新型治疗性单克隆抗体 (MoAb)，具有分化的 CD138 靶标，可与 BB4 结合，是 indatuximab ravtansine (BT062) 的抗 CD138 MoAb 支架。VIS832 表现出增强的 CD138 结合亲和力，并且显著提高了杀死 MM 细胞系和自体患者 MM 细胞的效力，无论对目前的标准治疗疗法有无耐药性，通过强大的抗体依赖性细胞毒性和由 NK 和巨噬细胞效应细胞介导的吞噬作用。具体而言，靶向 CD38 的达雷木单抗耐药 MM 细胞对 VIS832 高度敏感，与达雷木单抗不同，VIS832 不会影响 NK 细胞。VIS832 的最大细胞溶解作用优于达雷木单抗，这对应于 MM 细胞中 CD138 水平高于 CD38。此外，VIS832 与来那度胺或硼替佐米协同作用以消耗 MM 细胞。重要的是，次优剂量的 VIS832 作为单一疗法抑制了体内播散性 MM1S 肿瘤（P < 0.0001），并迅速消除了同时接受硼替佐米治疗的所有小鼠的骨髓瘤负担，宿主存活率为 100%。综上所述，这些数据有力地支持 VIS832 单独或联合治疗的临床开发，用于复发和难治性患者的 MM 治疗，同时指出其在早期疾病干预中的潜在治疗用途。
自愿公告重组完全人类抗βklotho单克隆抗体药物（JMT202）获得临床试验批准
该产物是FGFR1C/βKlotho受体激动剂，它通过与βKlotho蛋白结合并特别激活FGFR1C/βKlotho受体复合物，从而调节糖脂代谢，从而模仿其天然叶子，FGFF21蛋白质的作用。该产品可能可用于治疗代谢相关疾病，例如血脂异常，非酒精性脂肪性肝炎（NASH），2型糖尿病和肥胖症。此外，它具有与调节糖脂代谢的其他靶向药物（例如GLP-1）结合使用的潜力。这项临床试验批准的指示是高甘油三酸酯患者的甘油三酸酯水平降低。临床前研究表明，该产品具有良好的安全性，长时间的时间间隔，甘油三酸酯水平的显着降低以及对肝脏的降低症的影响，从而提供了有希望的临床发育价值。
rosnilimab是一种新型的PD-1激动剂单克隆抗体，降低T细胞增殖，炎症细胞因子分泌以及表达CD4和CD8 T细胞的PD-1+：1期健康志愿者临床试验
背景：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化的T细胞上表示，是免疫调节中的关键共抑制节点。通过靶向调节机制来调节驱动疾病的免疫细胞，有机会恢复免疫平衡。rosnilimab是一种PD-1激动剂抗体，旨在减少T细胞增殖和炎症细胞因子分泌，耗尽PD-1高T卵泡辅助器，T外围助手和T效应细胞。正在研究溃疡性结肠炎（UC），其中PD-1+ T细胞在发炎的固有层（> 40％）和周围流行。这项健康的志愿者1期研究的主要目标是评估罗斯尼二胺的单次升剂剂量（SAD）和多种升剂剂量（MAD）的安全性和耐受性。总结了药代动力学（PK）和药效学（PD）评估的结果。方法：这项单一中心研究包括SAD中的14个同类和MAD中的3个队列。每个队列有8位参与者（6个活跃，2个安慰剂[PBO]）。在每个阶段依次纳入人群。； SC路线是在疯狂的。结果：共有144名参与者； 90分别为活跃的SAD队列，18岁的Mad Cohorts和30和6分别为SAD和MAD PBO队列。rosnilimab的耐受性良好，没有限制剂量的毒性或死亡。在SAD中报道了两个严重的不良事件（被认为与治疗无关），而在Mad中为0。在表达T细胞的PD-1高点上，这种还原是最大化的：〜90％还原与基线。（NCT06127043）PD-1表达细胞，并在SAD中与完全受体占用（RO）相关。PD活性迅速，PD-1+ T细胞持续降低，而EX-VIVO刺激导致T细胞功能降低。对总T细胞或调节t（TREG）细胞数没有显着影响，从而导致T细胞组成恢复到较少活化的状态和Treg：TEFF比率的正转移。响应于抗原挑战的抗原特异性功能T细胞测定，测量了离体干扰素γ释放，抑制了高达〜90％的基线，而单剂量后的反应持续了30天以上。rosnilimab具有与全RO（2周半衰期）和IV和SC剂量的剂量成比例暴露相符的有利的PK曲线。结论：罗斯尼单抗表现出良好的安全性，PK和PD活动。PD-1在UC病理生理学中的作用以及这些结果和翻译数据，证明了机制和支持进展为Rosnilimab在UC中的2期研究。
在针对降钙素基因相关肽 (CGRP) 通路的单克隆抗体 (mAb) 背景下，针对开始使用新型急性偏头痛特异性药物 (nAMSM) 的患者的治疗模式
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编程的细胞免疫疗法
iPSC-derived Cell Therapy Products: ➢ Well-characterized, uniform in composition, consistent production of drug product ➢ Low cost of goods and not susceptible to donor-to-donor variability ➢ Monoclonal antibody-like treatment: on-demand availability, repeat dosing, ease of combinability ➢ Patient convenience and reach: off-the-shelf, reduced toxicities, reduced hospitalization, community setting