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CRISPR/Cas9 介导的 Foxp1 沉默在免疫功能正常的 A20 淋巴瘤模型中恢复免疫监视
淋巴瘤细胞与其微环境的相互作用在疾病发病机制中起着重要作用，目前正积极利用免疫调节药物（包括免疫检查点抑制剂）进行治疗。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性高级别疾病，接受 R-CHOP 免疫化疗治疗的患者中约 40% 仍无法治愈。FOXP1 转录因子在这种高风险 DLBCL 中大量表达，我们最近确定了其对免疫反应特征的调节，特别是其对主要组织相容性 II 类 (MHC-II) 细胞表面表达的抑制，这在抗原呈递给 T 细胞方面起着关键作用。利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑，我们已消除侵袭性小鼠 A20 淋巴瘤细胞系中的 Foxp1 表达。在 BALB/c 小鼠中生长时，该细胞系可提供高保真免疫功能正常的播散性淋巴瘤模型，该模型显示出人类 DLBCL 的许多特征。使用 siRNA 暂时消耗 Foxp1，使用 CRISPR（通过独立靶向 Foxp1 外显子 6 或 7 产生）稳定消耗 Foxp1，可上调细胞表面 IA b（MHC-II）表达，而不会损害体外细胞活力。Foxp1 消耗的 A20 克隆的 RNA 测序确定了常见的失调基因，例如 B 细胞标志物 Cd19，以及标志性的 DLBCL 特征，例如 MYC 靶标和氧化磷酸化。患有 Foxp1 消耗的 A20 淋巴瘤的免疫功能正常的动物生存率显著提高，20% 没有发展为肿瘤；与调节免疫监视一致，这在免疫缺陷的 NOD SCID γ 小鼠中没有观察到。A20 Foxp1 CRISPR 模型将有助于进一步表征 Foxp1 对淋巴瘤免疫逃避的贡献以及 Foxp1 靶向与其他免疫疗法产生协同作用的潜力。
法律 500 强
通过那些经历过这个行业的资深人士的眼光来观察这个行业的发展历程总是既有教育意义又很有趣，而今年——LB100 成立 30 周年——提供了绝佳的机会来做到这一点。一些专家对 20 世纪 90 年代的回忆表明，那是一个似乎比仅仅三十年前更为古老的时代。RPC 管理合伙人 James Miller 的观察就是一个很好的例子：“当我在 1995 年加入 RPC 时，我们有很多断开连接的终端，我们仍然有打字机。你还可以在冰柜里吸烟——我们到处都有巨大的烟灰缸！” Pinsent Masons 管理合伙人 John Cleland 指出，30 年前，法律媒体还不存在。当然它存在，否则我们就不会纪念这个具有里程碑意义的问题，但翻阅 1992 年的第一份 LB 财务报告，就会发现这个行业发生了多大的变化，随之而来的是法律新闻业。从根本上讲，30 年前的报告比现在小得多，只有 35 家公司符合 2000 万英镑以上的收入标准，可以列入这份神圣的名单。现在，综合排名榜的两端分别是 DLA Piper 的 26.42 亿英镑和 Boodle Hatfield 的 3070 万英镑，分别排在第 100 位。也许这并不特别令人震惊，但 1992 年也并不真正重视多样性，只有一名女性出现在榜单上（不用说，没有一位高级女性）。如果 Magic Circle 有一位女性高级合伙人，那将是无足轻重的。
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摘要背景癌症免疫学领域正在迅速朝着创新的治疗策略迈进，导致需要反映对癌症免疫反应的强大和预测性临床前平台。表征良好的临床前模型对于肿瘤学和免疫肿瘤空间中预测性生物标志物的发展至关重要。在当前的研究中，黄金标准临床前模型正在完善并与新的图像分析工具相结合以满足这些要求。方法在人源化/shi-scid/il-2rnull小鼠中传播了14个非小细胞肺癌患者衍生的异种移植模型（NSCLC PDX）面板。这些模型具有相关的表型和分子特征的全面表征，包括流式细胞术，免疫组织化学，组织学，整个外显子组测序和细胞因子分泌。的结果模型反映了热肿瘤（<5％的TIL）的热（> 5％肿瘤浸润淋巴细胞/TIL），其细胞因子谱，分子遗传像差，基质含量和程序性细胞死亡配体1个状态有显着差异。治疗实验包括抗细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4，抗编程细胞死亡1或单个小鼠试验格式中所有14个模型中其组合的组合显示出明显的性肿瘤生长响应和空间免疫细胞模式，这些模式通过计算机化的全面滑动图像的计算机化分析来监测。图像分析为首次定性评估PDX模型保留其原始人类捐助者的组织学特征的程度。结论通过计算病理学，免疫组织化学，流式细胞仪和蛋白质组学的结合，PDX模型在人性化的环境中进行了深层表型，从而可以对创新的临床前模型进行详尽的分析，并为免疫肿瘤学药物的转化生物标志物开发开发转换生物标志物。
患者来源的非小细胞肺癌异种移植反映了复杂的肿瘤异质性
摘要 目的：患者来源的异种移植（PDX）模型在临床前和转化应用中显示出巨大的潜力，但它们与原发性肿瘤在表型、遗传和药效动力学异质性的一致性尚未得到充分研究。本研究旨在建立非小细胞肺癌（NSCLC）的PDX库，并进一步阐明它是否能保留患者肿瘤内和肿瘤间的异质性。方法：将75例手术切除的NSCLC标本植入免疫缺陷的NOD/SCID小鼠体内。在成功建立NSCLC PDX模型的基础上，我们采用苏木精和伊红染色和免疫组织化学染色比较了癌组织和PDX模型之间波形蛋白、Ki67、EGFR和PD-L1蛋白的表达。此外，我们检测了原发性肿瘤和PDX代之间的全基因表达谱。我们还对 17 个第一代异种移植瘤进行了全外显子组测序 (WES) 分析，以进一步评估 PDX 是否保留了患者的异质性。最后，使用紫杉醇、顺铂、阿霉素、阿替利珠单抗、阿法替尼和 AZD4547 评估 PDX 模型对标准治疗药物的反应。结果：成功开发了大量可连续移植的 NSCLC PDX 模型。PDX 异种移植瘤的组织学和病理免疫组织化学与患者的肿瘤样本一致。WES 和 RNA-seq 进一步证实 PDX 准确复制了原发性肿瘤的分子异质性。与临床患者相似，PDX 模型对标准治疗（包括化疗、靶向和免疫治疗）的反应不同。结论：我们建立的 NSCLC PDX 模型忠实地再现了分子、组织病理学和治疗特征以及相应的肿瘤异质性，为药物筛选、生物标志物发现和转化研究提供了临床相关平台。关键词 患者来源的异种移植 (PDX)；非小细胞肺癌 (NSCLC)；肿瘤异质性
跨国免疫：免疫受体和下游信号在动物和植物细胞死亡中的作用
植物和动物都具有精致的先天免疫系统，以打击微生物攻击。在这些多细胞真核生物中，先天免疫意味着存在细胞表面受体和能够检测危险信号的细胞内受体，称为危险信号，称为损伤相关的分子模式（DAMP）和与病原体相关的分子模式（PAMP）。膜相关的模式识别受体（PRR），例如收费受体（TLR），C型凝集素受体（CLR），受体样激酶（RLKS）（RLKS）和受体样蛋白（RLP），这些蛋白质（RLP）由这些有局部的细胞造成的构造与触发式抗衡的抗态性形式相关性，以使其具有触发性的抗衡作用。 死亡。细胞内，动物核苷酸结合和寡聚结构域（NOD）样受体或植物核苷酸结合结构域（NBD） - 含有亮氨酸富集重复剂（NLRS）免疫受体可能检测到host的效果细胞的病原体被疫苗的病原体被劫持免疫信号壳体。有趣的是，在宿主与入侵者之间的共同进化过程中，已经选择了关键的跨国细胞死亡信号大分子NLR-复合物，例如哺乳动物中的炎症和最近在植物中发现的抗抗性。在这两种情况下，位于感染部位的调节细胞死亡构成了阻断病原体扩散并保护整个生物免受入侵的非常有效的均值。本综述旨在描述动物和植物的免疫机制，主要集中于细胞死亡信号通路，以突出显示最新的进展，这些进步可以在一侧或另一侧使用，以识别免疫受体对入侵模式的缺失信号元素，诱导抗辩或危险信号传播到其他细胞之间的信号元素。尽管对植物免疫的了解较低，但这些生物具有某些优势，可以更容易地识别信号事件，调节器和细胞死亡的执行者，然后可以直接利用这些信号事件，用于作物保护目的，也可以通过医学研究类比。
模式识别受体和微生物群的作用
肥胖与组织代谢与调节葡萄糖稳态相关的低度炎症的激活。肠道微生物群已与肥胖期间在肥胖期间观察到的炎症反应有着广泛的联系，该反应强调了肥胖期间宿主免疫和代谢之间的互连。肠道菌群以及肠道屏障功能的改变，为在先天免疫细胞和非免疫细胞中表达的模式识别受体（PRR）提供了无数的循环配体。PRR依赖性信号传导驱动了广泛基因的表达，这取决于靶向细胞的特定功能和生理环境。PRRS激活可能会对宿主代谢炎症产生相反的影响。核苷酸结合寡聚结构域1（NOD1）或含有3（NLRP3）活化的NOD样受体吡啶结构域可促进代谢炎症和胰岛素耐药性，而NOD2激活可改善肥胖症期间胰岛素敏感性和胰岛素敏感性。Toll样受体（TLRS）2、4和5还对代谢组织显示了特定的影响。TLR5有效的小鼠易于肥胖，并且响应高脂饮食而受到炎症，而将TLR5配体（伏氨酸脂蛋白）注射对饮食诱导的肥胖具有保护作用。对相反的TLR2和4个激活在肥胖期间与有害代谢结果有关。TLR4激活通过源自肠道微生物群的分子激活来增强代谢炎症和胰岛素耐药性和TLR2的激活，促进了肥胖的发作。现在很明显，细菌衍生分子对PRR的激活在宿主代谢调节中起关键作用。prr在各种细胞类型中表达，使对肥胖症中PRRS激活/沉默和代谢炎症之间关系的机制的理解变得复杂。本评论概述了当前对肠道微生物群和PRR之间相互关系的理解，重点是其对肥胖和相关代谢疾病的后果。
一种新型的选择性脾脏酪氨酸激酶抑制剂SKI-O-703（Cevidoplenib）在鼠模型中改善狼疮肾炎和血清诱发的关节炎
抽象脾酪氨酸激酶（SYK）通过传输免疫受体触发的信号在B细胞和先天炎症细胞的激活中起关键作用。SYK的失调活性与抗体介导的自身免疫性疾病的发展有关，包括全身性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎，但SYK抑制对此类疾病的影响仍尚未得到充分评估。我们开发了一种新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-592及其口服生物可利用盐形式，Ski-O-703（Cevidoplenib）。检查了SKI-O-703对自身免疫性阶段的新西兰黑/白鼠SLE进展的功效，并用Ski-O-703口服了16周。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。 在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。 通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。 这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。关键词：系统性红斑狼疮，脾脏酪氨酸激酶，Syk抑制剂SKI-O-703，自身免疫性疾病缩写：7-AAD：7-氨基氨基氨基霉素D； AB：抗体； APC：Allophycocyanin; AutoAB：自动抗体； BAFF：TNF家族的B细胞激活因子； BCR：B细胞受体； BM：骨髓； DSDNA：双链DNA； FITC：异硫氰酸荧光素； GC：生发中心； H＆E：苏木精和曙红； IG：免疫球蛋白； ITAM：基于免疫受体酪氨酸的活化基序； KSTA：K/BXN血清转移关节炎； LN：淋巴结； LPS：脂多糖； mAb：单克隆抗体； MPK：毫克每公斤体重；点头：非肥胖糖尿病； PAS：周期性酸 - chiff； PE：PhycoeryThrin; PERCP：Peridinin叶绿素； RA：类风湿关节炎； SLE：全身性红斑狼疮； Syk：脾酪氨酸激酶； TCR：T细胞受体； TFH：滤泡辅助辅助剂T; TLR：Toll样受体； TNF：肿瘤坏死因子。
读心术计算机技术
用户的心理状态，并自适应地对这些心理状态做出反应 [1]。心智理论是一组表征能力，使人能够读懂他人的思想。它能够归因于他人的心理状态，并利用这种心理状态在有意图或有目标的框架内预测他人的行为和表情（Dennett 在 [2] 中将其称为有意图的立场）。面部动作和眼神语言在识别基本情绪（如快乐、悲伤、厌恶和恐惧）以及“认知”或复杂心理状态（如不信任、认可、计划、钦佩、兴趣、体贴等）方面尤其发挥着重要作用[3]。使用数字摄像机，读心计算系统可以实时分析一个人的面部特征，并推断出该人的潜在心理状态，例如他或她是同意还是不同意、感兴趣还是无聊、思考还是困惑。将特定心理状态如何在面部表达的先验知识与实时发生的面部表情和头部动作分析相结合。该模型以不同的粒度来表示这些，从面部和头部运动开始，并在时间和空间中构建这些运动，以更清晰地表示所代表的心理状态。Neven Vision 的软件识别面部的 24 个特征点并实时跟踪它们。然后分析运动、形状和颜色，以识别微笑或眉毛上扬等手势。随着时间的推移，这些组合表明心理状态。例如，头部点头、微笑和眉毛上扬的组合可能意味着感兴趣。使用动态贝叶斯网络对可观察到的头部和面部表现以及相应的隐藏心理状态之间的联系进行建模。剑桥目前的项目正在考虑进一步的输入，如身体姿势和手势，以增强推理。然后，我们将使用等效模型来控制卡通头像的动画。我们还在观察使用读心术来支持在线购物和学习系统。读心术计算系统也可用于监控和建议改进人机交互 [4]。
PD-1 缺陷型黑色素瘤的抗肿瘤功效增强……
摘要背景基因组编辑为优化 T 细胞的功能特性以实现过继细胞转移目的提供了独特的视角。到目前为止，PDCD1 编辑已主要在嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞和人类原代 T 细胞中成功测试。尽管如此，对于实体瘤患者，过继转移针对肿瘤抗原的效应记忆 T 细胞仍然是一种相关的选择，而使用缺乏程序性细胞死亡-1 (PD-1) 表达的高亲和力 T 细胞可能会提高这些治疗的治疗效果。方法在这里我们使用 CAS9/sgRNA 核糖核蛋白复合物的转染来编辑针对黑色素瘤抗原 Melan-A 的人类效应记忆 CD8 + T 细胞中的 PDCD1 基因。我们克隆了编辑的 T 细胞群，并通过每个 T 细胞克隆中的测序和流式细胞术验证了 PDCD1 编辑，以及 T 细胞受体 (TCR) 链的测序。我们还对野生型 (WT) 和编辑的 T 细胞克隆进行了全转录组分析。最后，我们通过在 NOD scid gamma (NSG) 小鼠中的过继转移，在体外和体内记录了表达相同 TCR 的 WT 和 PD-1KO T 细胞克隆的抗肿瘤特性。结果在这里，我们证明了在人类效应记忆黑色素瘤特异性 T 淋巴细胞中编辑 PDCD1 基因的可行性。我们表明，在 PDCD1 编辑的 T 细胞克隆上，PD-1 表达显著降低或完全缺失。对表达相同 TCR 并表现出相似功能亲和力的一组 T 细胞克隆的广泛表征表明，它们对表达 PD-L1 的黑色素瘤细胞系具有优异的抗肿瘤反应性。转录组分析显示，在 PD-1 缺陷的 T 细胞克隆中，参与增殖和 DNA 复制的基因下调，而参与代谢和细胞信号传导的基因上调。最后，我们证明了 PD-1 缺陷型 T 细胞在 NSG 小鼠模型中显著延缓 PD-L1 表达人类黑色素瘤生长的卓越能力。结论 将此类淋巴细胞用于过继细胞转移目的，结合其他调节肿瘤微环境的方法，将成为改善实体肿瘤免疫治疗效果的有希望的替代方法。
CITATION Xia L, Shao J, Yang Q, Zhang C, Xie Z, Wang L, Xu C, Zhang S, Liu J, Liu F, Shi Y, Gu L, Lin X, Wang J, Chen Y, Chen Y, Pan X, Wu F, Pan R, L
皮肤是人体最大的器官，是主要的生理防御（Eckhart和Zeeuwen，2018年）。它执行基本功能，包括分泌，排泄，代谢，吸收，温度调节和感觉（Roosterman等，2006）。对这些功能的损害会导致各种皮肤疾病（Bäsler等，2016），包括难以治疗的疾病，例如敏感的皮肤，牛皮癣，类固醇诱导的皮肤病和痤疮。传统治疗通常会解决症状而不是根本原因，导致频繁复发。再生医学的进步引入了干细胞疗法，为治疗皮肤疾病提供了新的希望（Hoang等，2022）。目前，干细胞在各种相关领域都显示出显着的潜力，包括Pemphigus，全身性硬化，全身性红斑狼疮，红血病，牛皮癣，白癜风，伤口愈合，脱发和医学自我疗法（Anderi等人，Anderi等，2018; Farabi et al。，Farabi等，20224 al。 Yuan等人，2019年；人类脐带间充质干细胞（HUC-MSC），源自沃顿酒店的脐带果冻，提供了几个优点，包括易于收集，高纯度，丰富的可用性，可用性，强大的活动；另外，它们的分化能力与胚胎干细胞的能力相当（Mousaei等，2022； Ding等，2015）。这些特征使它们成为间充质干细胞来源中的宝贵资源。然而，对与皮下注射干细胞相关的不良反应的研究受到限制。此外，HUC-MSC具有诸如缺乏道德问题，免疫拒绝以及对捐助者和接受者的伤害的好处（Xie等，2020）。发表的动物和临床试验证明了HUC-MSC在皮肤状况上的治疗潜力，包括伤口愈合，皮肤老化，牛皮癣，特应性皮炎和硬皮病（Hua等，2023; Ren等，2023; ren。，2023; Zhang et al。皮下注射是给治疗皮肤病学和美学医学治疗的常见方法（Yang等，2024; Pan等，2023）。In this repeat-dose study, severely immunode fi cient NOD/Shi- scid/IL-2 R γ null (NOG) mice received subcutaneous injections of hUC-MSCs for 3 weeks (four doses), followed by a 6-week recovery period, and we assessed the general toxicities, including adverse reactions, potential target organs for toxicity, effects on the central nervous system, distribution and colonization, and the没有观察到的不良效应水平（NOAEL）。本研究为临床研究提供了宝贵的临床前数据，并突出显示需要在临床实践中进行密切监测的指标。