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肿瘤发生、转移、免疫之间的关系...
经过近四十年的试验，治疗骨肉瘤 (OS) 转移一直没有显著的疗效。这促使我们利用其四个双向突变阶段阐明骨肉瘤疗法。简要介绍了历史发展和临床进展，以刷新骨肉瘤治疗的现状。然而，转移的主要问题仍未解决，占肺转移死亡的 90%。因此，这个转移问题与长期免疫治疗肿瘤后引起的免疫逃逸和化学耐药有关。因此，讨论突变阶段的关系周期是合理的，包括肿瘤发生、转移、免疫逃逸和化学耐药。尽管已经开发了许多组合和靶向疗法来强化这些突变治疗，但具有更高治愈率的成功临床转化仍然很少。通过这篇综述，深入了解了四个骨肉瘤突变阶段与其各自疗法之间的双向关系。在此，我们总结了治疗肿瘤发生的药物，包括胶原β（1-O）半乳糖基转移酶2抑制剂、转化因子2β、具有GTPase结构域1的ArfGAP、miR-148a和miR-21-5p胞外囊泡和长链非编码RNA白血病抑制因子受体反义RNA1。接下来治疗转移的药物是AXL受体酪氨酸激酶、miR-135a-5p、信使RNA B细胞淋巴瘤-6、转化生长因子β1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3、细胞因子信号传导抑制因子-5、癌症易感性15、Krüppel样因子3反义RNA 1、程序性细胞死亡4、自噬相关基因5和Rab22a-NeoF1。其次治疗免疫逃逸的药物有N-cadherin、泛素特异性肽酶12抑制剂、潜伏期相关肽域抑制剂、抗Wnt2 mAb、抗αvβ8整合素、己糖激酶-2介导的i-κ-b-alpha、吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与NO、TGF-βRII与抗IgG1。最后治疗化疗耐药的药物有二氢叶酸还原酶、叶酰多聚-γ-谷氨酸合成酶、热休克蛋白-90AA1、XCT-790、安罗替尼酪氨酸激酶抑制剂、胰岛素样生长因子1。希望本文能为科学家和临床医生提供参考和指导。
小鼠的加速狼疮
中性粒细胞已与狼疮肾炎（LN）患者的引发和永久性的全身性红斑狼疮以及由此产生的肾脏损伤，部分原因是过度释放中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）。NSP Zymogens在中性粒细胞成熟过程中通过二肽基肽酶1（DPP1）激活，并被成熟的嗜中性粒细胞释放，以响应炎性刺激。因此，衰减LN疾病进展的潜在策略将是抑制DPP1。我们测试了Brensocatib是一种高度选择性和可逆的DPP1抑制剂，是否可以减轻干扰素-alpha（IFN A）加速NZB/W F1小鼠模型中的LN进展。为了确认Brensocatib对这种小鼠菌株中NSP的药效作用，在幼稚的NZB/W F1小鼠中通过口服粘膜进行了7天和14天的剂量研究，每天两次。Brensocatib以2和20 mg/kg/day的速度在每天服用7天后的骨髓NSP活动显着降低。为了启动LN疾病进展，将小鼠注射了表达IFN的腺病毒。2周后，再施用3个brensocatib剂量（或车辆）6周。在整个为期8周的研究中，Brensocatib治疗（20 mg/kg/day）显着降低了与媒介物对照相比的严重蛋白尿的发生。brensocatib的治疗还需要显着降低尿白蛋白与促丁宁的比例，表明肾脏损伤的降低以及血液尿素氮水平的显着降低，表明肾功能提高了。还观察到了肾小球肾炎评分降低的趋势。基于肾脏组织病理学分析，Brensocatib治疗显着降低了肾小管蛋白评分和与媒介物组相比的肾小管蛋白评分和肾病评分。最后，brensocatib显着降低了LN小鼠肾脏在各种炎症细胞中的锻炼中。总而言之，这些结果表明，Brensocatib改变了LN小鼠的疾病进展，并有必要进一步评估LN中DPP1抑制作用。
对Lobeglitazone作为加成的回顾性分析 -
糖尿病是一种示例性的慢性疾病，不仅在印度，而且在世界范围内都达到了流行比例。据估计，到2035年，2型糖尿病（T2D）的全球负担预计将增加到5.92亿[1]。2017年印度有超过7290万例糖尿病[2]。有证据表明流行性过渡，糖尿病患病率在具有较高经济发展水平的州的社会经济类别较低的城市地区较高。糖尿病中有足够的证据表明“亚洲表型” [3]。亚洲人的T2D风险比白人欧洲人高2-4倍，体重无关，并且比他们早5 - 10年[4]。二甲双胍被认为是全球最广泛使用的粘液降低剂，对于任何被诊断为2型糖尿病的人，美国糖尿病协会（ADA）建议进行二甲双胍治疗，并将糖化血红蛋白（HBA1C）保持在≤7％[5]。ADA还建议，当患者的基线HBA1C高（≥9.0％）时，应使用2种非胰岛素药物的组合来实现靶标HBA1C [6]。已经假设，当二甲双胍与其他类别具有不同作用机理的药物结合时，长期血糖有效性或“耐用性”可保持，因此也有助于保留β细胞功能[7]。口服抗糖尿病药物的主要类别包括Biguanides，噻唑烷二酮（TZD），磺酰脲，硫糖糖糖共转运蛋白（SGLT2）抑制剂，α-氯酸糖苷酶抑制剂，二肽基肽酶4（Dppp-4（Dppp-4）（DPPP-4）（DPPP-4）（dppp-4）（dppp-4）（dppp-4）insmegitiDIDER。印度市场上有几类药物，尽管印度次优控制的糖尿病的负担日益增加。Lobeglitazone最近被印度的印度药物控制师印度药物调节剂批准为印度的葡萄糖剂。叶litazone渴望到噻唑烷二酮（TZDS）的群体，它们充当过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂[5]。叶litazone是PPAR-G的选择性和有效的激动剂，是作用于细胞内代谢途径上的胰岛素敏化剂，可增强胰岛素作用并提高关键组织中的胰岛素敏感性[5-7]。叶litazone激活PPAR-G，从而导致胰岛素抵抗的降低，从而促进间质干细胞的分化成脂肪细胞，从而增强了外周脂肪细胞中的脂肪形成。此外，肝和外围触发液的减少，内脏脂肪细胞的降低和脂联素的增加[5]。这显着改善了胰岛素抵抗，代谢综合征并减少了胰岛素的需求[8]。
BmSPP 是家蚕的一种抗病毒基因
SPP 是一种 GXGD 型膜内裂解天冬氨酰蛋白酶，具有 9 个跨膜结构域，可裂解疏水脂质双层中的跨膜蛋白（ 1 , 2 ）。SPP 在整个进化过程中表现出高度的保守性，广泛存在于各种真核生物中，包括真菌、原生动物、植物和动物（ 3 ）。它具有广泛的生物学功能：通过消除前体信号肽酶 (SP) 裂解后在内质网 (ER) 中积累的信号肽来调节 ERAD 通路（ 4 ）；与错误折叠的膜蛋白结合并形成参与体内自噬的大型寡聚复合物（ 5 ）；通过水解信号肽来控制正常的免疫监视，促进表位片段的释放，保护细胞免受自然杀伤细胞 (NK) 的攻击 ( 6 )；与病毒蛋白相互作用，影响病毒的加工和复制，或作为病毒逃避宿主免疫系统的手段 ( 4 , 7 – 9 )。敲低或抑制 SPP 会极大地影响生物体自身对病毒的抵抗力。SPP 介导的裂解负责将丙型肝炎病毒 (HCV) 核心蛋白引导到脂滴，这是病毒出芽和核衣壳组装的关键步骤。研究表明，使用抑制剂抑制 SPP 可以阻碍 HCV 增殖 ( 7 , 8 , 10 )。在感染过程中，单纯疱疹病毒 (HSV) 利用其糖蛋白 K (gK) 与 SPP 结合，促进 HSV-1 复制。SPP 诱导的敲除小鼠的病毒潜伏期显著缩短，使用 SPP 抑制剂后病毒复制也显著减少 ( 9 , 11 )。SPP 在猪瘟病毒 (CSFV) 核心蛋白的加工和成熟过程中起着重要作用，使用 (Z-LL) 2-酮抑制 SPP 可显著降低 CSFV 的活力 ( 12 )。这些实例凸显了 SPP 在病毒感染中的深远意义，表明针对宿主 SPP 可能是一种非常有效的抗病毒策略。家蚕（Bombyx mori）因其独特的吐丝特性而成为一种经济昆虫。然而，家蚕生产经常受到各种蚕业疾病的困扰。在这些疾病中，BmNPV 是最严重和最昂贵的病毒性疾病，导致严重的蚕业损失。考虑到 SPP 的特性，我们研究了编辑 BmSPP 是否可以提高家蚕对 BmNPV 的抵抗力。我们的预期是编辑 BmSPP 会产生抗性菌株。NPV 是一种存在于多种节肢动物中的杆状病毒，可感染 8 个目 600 多种昆虫，包括鳞翅目、膜翅目、双翅目、鞘翅目等（13）。它是一种具有双链环状 DNA 基因组的 DNA 病毒，因其基因组被包裹在杆状核衣壳中而得名（14）。BmNPV 在感染过程中产生两种类型的病毒颗粒：包涵体衍生病毒 (ODV) 和芽生病毒 (BV)。杆状病毒对宿主幼虫的感染是由 ODV 引起的，随后，BV 导致宿主的全身感染（15）。杆状病毒经口腔进入宿主，经前肠进入中肠，在中肠碱性环境中释放ODV。然后ODV直接与中肠细胞膜融合，释放核衣壳进入细胞质，导致原发性感染（14）。在宿主体内，病毒利用宿主自身的环境在宿主细胞内复制