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ZM-8803是一种有效和选择性的SOS1 :: KRAS抑制剂，在Kras成瘾的癌症中有效
• Dysregulated MAPK signaling is implicated in multiple malignancies, such as RAS overactivation by mutation or/and upstream cues • SOS1/2 plays a key role in catalyzing the transformation of KRAS from inactive (GDP) to active (GTP-bound) form • Although KRAS G12C inhibition has demonstrated significant clinical benefits, resistance and disease progression occur in most patients • Furthermore, KRAS G12D和KRAS G12V比KRAS G12C更普遍，泛KRAS抑制剂将具有很高的临床价值•针对MAPK途径（垂直抑制）的不同步骤（例如，Braf Plus MEK抑制剂）在这里进行了很好的验证，在这里，我们报告了SOS1 Inighitor ZM-8803，作为一个型号，作为一个型号的表演，如PAN-8803，作为一个远母，作为一份远母，是一定的远母， KRAS突变肿瘤细胞体外和体内生长
TNG917是一种用于治疗免疫冷肿瘤的临床级，有效和选择性抑制剂
基于CRISPR的功能基因组学筛查可以设计用于鉴定增加肿瘤免疫原性的新型癌细胞固有靶标。使用基于FACS的CRISPR分类屏幕用于PD-L1表达，我们确定了正式的组蛋白 - 赖氨酸-N-甲基转移酶1和2（EHMT1/2）是干扰素信号通路的负调节剂。EHMT1和EHMT2是组蛋白H3的单甲基赖氨酸9的组蛋白甲基转移酶，以抑制定义靶基因的基因转录。基因敲除或对癌细胞中EHMT1/2的药理抑制作用导致基因启动子的抑制，干扰素刺激的基因（ISGS）的上调以及炎性细胞因子的分泌。在这里，我们介绍了TNG917的临床前表征 - 口服和高度选择性的EHMT1/2抑制剂，具有低纳摩尔细胞效力，以及有利的药效和药物性特性。在人性化和合成小鼠模型中，与抗PD1结合使用TNG917处理促进了T细胞浸润的肿瘤微环境，导致了显着的抗肿瘤活性，并带来了生存益处。总而言之，我们的体外和体内研究为免疫冷肿瘤患者的临床发展路径提供了临床发育路径的基本原理。
乙酯：在多药耐药性假单胞菌中，MEXAB-OPRM外排泵有效的抑制剂
铜绿假单胞菌中的耐药性已通过多种机制介导，它们中排出泵介导的耐药性是耐药性最重要的机制之一。MEXAB-OPRM外排泵，能够识别和排出细菌细胞中各种结构无关的化合物，赋予对铜绿假单胞菌中广泛的抗生素的抗性。本研究的目的是筛选在印度传统医学中使用的药物，以发现一些能够抑制铜绿假单胞菌中的Mexab-Oprm泵的有效化合物，并研究具有抗抗性抗生素的特征性外排泵抑制剂的协同作用（MDR）抗生素（MDR）抗生素（MDR）菌株。在本研究中使用了100个临床分离株，四个敲除和1个MTCC-741标准菌株。所有100个临床分离株均已处理用于抗生素易感性测定法和ETBR琼脂卡特轮测定法以测定MDR表型。总共筛选了40种植物，以存在具有外排泵抑制活性的化合物。用三种不同的抗生素进一步探索了表现出EPI活性的植物的协同作用。十种植物提取物已显示出相当大的EPI活性，并且在10个活性提取物中，只有一种末期佳肴果实的甲醇提取物显示出与A组（环丙沙星，四环素和氯霉素）的协同活性。T. chebula果实提取物的分馏和纯化提供了乙酸乙酯，该乙酸酯与A组抗生素以及显着的EPI活性一起显示了协同活性。本研究的结果得出的结论是，乙酸酯是铜绿假单胞菌中过度表达Mexab-Oprm外排泵的有效EPI，可以与耐药组A抗生素一起使用，以抗多药抗性P. eruginosa。
从protac到抑制剂：结构引导的有效和口服生物可用的赌注抑制剂
*相应的作者； Zr：zoran.rankovic@stjude.org，vs：vladimir.savic@pharmacy.bg.ac.rs。§授予该工作作者的贡献：MK，综合，数据收集和分析，手稿写作和修订。am，合成，研究设计和协调，数据收集和分析，手稿写作和修订。GT，合成，数据分析，手稿修订，FK，数据收集和分析。tr，结构生物学，手稿写作和修订。HC，提供的试剂。，数据收集和分析。yl，数据收集和分析。XF，数据收集和分析。sc，数据收集和分析。bj，数据收集。RH，数据收集。LP，数据收集和分析。VM，数据收集和分析。WCKP，提供的试剂。MFR，监督，髓母细胞瘤细胞系数据生成和分析，手稿写作和修订。JMK，监督，所有单元线数据生成和分析，手稿编写和修订。MF，监督，数据分析，结构生物学，手稿写作和修订。zr，构思了研究，监督，数据分析，手稿写作和修订。vs，监督，数据分析，手稿写作和修订
BGB-43395 的临床前表征，它是一种具有强效药效学潜力的同类最佳 CDK4 选择性抑制剂
▪ BGB-43395 在生化水平上表现出对 CDK6 和其他 CDK 家族激酶的高选择性。此外，BGB-43395 还表现出对一组其他激酶的良好选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性特征，其中 BGB-43395 耐受性良好，没有令人担忧的中性粒细胞减少症和胃肠道毒性问题（未显示数据）。
发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
CCX559是一种有效的，口服的小分子PD-L1抑制剂，可诱导抗肿瘤免疫
PD-L1与PD-1的相互作用是一个主要的免疫检查点，它限制了针对癌细胞的效应T细胞功能。阻断该途径的单克隆抗体已在多种肿瘤指示中得到批准。作为下一代疗法，与抗体疗法相比，PD-L1的小分子具有固有的药物特性，对于某些患者群体可能是有利的。在本报告中，我们介绍了口服可用的小分子PD-L1抑制剂CCX559的药理学，用于癌症免疫疗法。CCX559在体外有效，有选择地抑制与PD-1和CD80的PD-L1结合，并以T细胞受体依赖性的方式增加了原代人T细胞的活化。口服CCX559的抗肿瘤活性与两种鼠肿瘤模型中的抗人PD-L1抗体相似。用CCX559诱导PD-L1二聚体的形成和内在化处理细胞，这阻止了与PD-1的相互作用。细胞表面PD-L1表达在CCX559剂量后清除后在MC38肿瘤中恢复。在一项cynomolgus-gus猴子药效研究中，CCX559增加了血浆可溶性PD-L1的水平。这些结果支持实体瘤CCX559的临床发展； CCX559通常在第1阶段，首先是在患者，多中心，开放标签，剂量降低研究（ACTRN12621001342808）中。
抗生素类具有有效的体内活性，靶向革兰氏阴性细菌中脂多糖合成
有效抗生素的现成可用性为所有现代医学提供了基础。抗菌耐药的不断增加会持续降解现有抗生素的功效，因此需要开发创新的化合物和策略，仅仅是为了维持现状。缺乏解决这个问题的新型抗生素，尤其是对于困难 - 治疗革兰氏 - 阴性感染，已经有充分的文献记载。在这里，我们描述了靶向脂多糖合成的独特抗生素类别的开发，从初始命中到具有良好药物的化合物 - 例如特性和有效的体内活性。这项工作验证了这些化合物的靶标，革兰氏 - 阴性细菌的LPXH是抗生素的可行靶标，而我们研究的化学系列是有望进一步开发的。
使用 DNA 编码化学技术鉴定有效的泛 Ephrin 受体激酶抑制剂
EPH 受体 (EPHs) 是酪氨酸激酶的最大家族，在与 Ephrin 细胞表面相关配体结合后磷酸化下游底物。在来自子宫内膜异位症患者的大量子宫内膜异位病变中，我们发现子宫内膜异位病变中的 EPHA2 和 EPHA4 表达相对于正常的正常子宫内膜有所增加。由于通过 EPHs 的信号传导与细胞迁移和侵袭增加有关，我们假设化学抑制 EPHA2/4 可能具有治疗价值。我们筛选了 DNA 编码化学库 (DECL) 以快速识别 EPHA2/4 激酶抑制剂。命中化合物 CDD - 2693 对 EPHA2 (K i : 4.0 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.81 nM) 表现出皮摩尔/纳摩尔激酶活性。激酶组分析显示，CDD-2693 与大多数 EPH 家族和 SRC 家族激酶结合。使用 NanoBRET 靶标参与分析，CDD-2693 对 EPHA2 (IC 50 : 461 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 40 nM) 具有纳摩尔活性，但对 SRC、YES 和 FGR 具有微摩尔抑制剂活性。化学优化产生了 CDD-3167，对 EPHA2 (K i : 0.13 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.38 nM) 具有皮摩尔生化活性，对 EPHA2 (IC 50 : 8.0 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 2.3 nM) 具有出色的细胞效力。此外，CDD-3167 保持了卓越的脱靶细胞选择性。在 12Z 子宫内膜异位上皮细胞中，CDD - 2693 和 CDD - 3167 显著降低了 EFNA5（配体）诱导的 EPHA2/4 磷酸化，降低了 12Z 细胞活力，并降低了 IL - 1 β 介导的前列腺素合酶 2 ( PTGS2 ) 表达。CDD - 2693 和 CDD - 3167 降低了子宫内膜异位症患者原发性子宫内膜上皮类器官的扩增，并降低了尤文氏肉瘤的活力。因此，使用 DECL，我们确定了有效的泛 EPH 抑制剂，这些抑制剂在子宫内膜异位症和癌症的细胞模型中表现出特异性和活性。
THB001的功效，野生型的有效和选择性的口服小分子抑制剂
用THB001处理后肥大细胞的剂量依赖性耗竭。肥大细胞密度是在THB001治疗的大鼠的耳组织（皮肤）中确定的。（左）使用Luna的甲苯胺蓝（LTB）对具有固定的，双分配的耳朵活检的抗甲苯胺蓝（LTB）确定，具有基于Visiopharm DeepLab DeepLab神经网络算法的枚举。（右）治疗动物的肥大细胞密度。单个动物由黑点表示；灰色条代表每个治疗组的平均值，误差线代表每个组的标准偏差。统计数据通过普通的单向方差分析（F = 69.42，p <0.0001）和Dunnett的多次比较测试，使用GraphPad Prism版本9.4.1将经过THB001治疗组与车辆对照组进行了比较。p-值由符号表示如下：p <0.01（**），p <0.0001（****）。相对于配对比较线相邻的数量，肥大细胞密度的百分比变化相对于媒介物处理的动物。