冠状病毒继续对全球公共卫生构成重大挑战,新变种的出现需要进一步努力来控制和管理病毒。在这种情况下,接种疫苗是限制 COVID-19 大流行蔓延的重要方法。然而,疫苗犹豫是阻碍遏制冠状病毒努力的最重要和最具影响力的问题之一;它与其他对疫苗接种有直接或间接影响的因素有关,包括心理因素 ( 1 , 2 )。然而,在中东和阿拉伯国家,COVID-19 疫苗犹豫与心理健康之间的关联尚未得到充分研究。因此,确定这些心理因素以制定干预措施和促进疫苗接受度非常重要 ( 3 )。多项研究发现,在 COVID-19 大流行期间,普通公众或医护人员中精神健康障碍的患病率增加,尤其是焦虑、恐惧和抑郁 ( 1 , 4 )。这些研究结果虽然有用,但并未超越疫情爆发到疫苗接种阶段,它们探讨了精神健康障碍,但并未将其与 COVID-19 疫苗犹豫直接联系起来,而且它们解释某些人为何不愿接种疫苗的能力仍然有限 (5)。研究人员一致表示,在 COVID-19 大流行期间报告的焦虑和抑郁症状的增加可能对疫苗犹豫产生影响 (6)。然而,先前针对这一问题的研究结果存在显著差异。例如,由于社交限制而每天感到焦虑、悲伤和烦躁的参与者对疫苗犹豫不决,而仅在某些日子报告同样感受的参与者犹豫不决较少 (7)。其他研究表明,报告有焦虑或抑郁症状的人对疫苗犹豫较少 (5)。虽然焦虑、恐惧和其他心理障碍似乎是疫苗犹豫的原因之一,但心理障碍和犹豫之间的关系可能是相互的。对疫苗安全性和有效性的担忧以及可能的副作用会引发疫苗犹豫和抵制。因此,犹豫不决的个人与社会直接对抗,因此会面临更多
•什么是近亲标记重新带?•它如何工作?•优势?•限制?2。涉及的主要考虑因素和步骤3。示例和陷阱4。主要成本5。Cetacean生物学和近亲标记重新带
解决电子结构问题代表了量子计算机的一个有前途的应用领域。目前,人们投入了大量精力设计和优化近期量子处理器的量子算法,目的是使用有限的量子资源在选定的问题实例上超越经典算法。这些方法仍有望具有防止大规模和批量系统量子模拟的运行时间。在这项工作中,我们提出了一种策略,使用在量子模拟数据上训练的机器学习潜能将量子计算方法的范围扩展到大规模模拟。在当今的量子环境中应用机器学习潜能的挑战来自于影响电子能量和力的量子计算的几种噪声源。我们研究了选择各种噪声源的机器学习潜能的可训练性:统计、优化和硬件噪声。最后,我们从实际 IBM Quantum 处理器上计算的氢分子数据构建了第一个机器学习潜能。这已经使我们能够执行任意长且稳定的分子动力学模拟,优于所有当前分子动力学和结构优化的量子方法。
方法:从基因表达综合数据库中获取 HFpEF 小鼠数据集(GSE180065,包含 10 个 HFpEF 和 5 个对照样本的心脏组织)。比较 HFpEF 组和对照组的基因表达谱,以识别差异表达的 EMRG(DE-EMRG),并使用机器学习算法筛选具有诊断价值的诊断生物标志物。同时,我们构建了基于生物标志物的列线图模型以评估其预测能力,并使用单基因集富集分析、药物预测和调控网络分析对诊断生物标志物的功能进行研究。此外,利用基于诊断生物标志物表达的共识聚类分析来识别差异 HFpEF 相关基因(HFpEF-RG)。对 HFpEF 和亚型进行免疫微环境分析,以分析免疫细胞与诊断生物标志物以及 HFpEF-RG 之间的相关性。最后,对HFpEF小鼠模型进行qRT-PCR分析,以验证诊断生物标志物的表达水平。
扩展数据图 1. 使用 RFdiffusion 设计 β 链配对支架。为了充分利用 RFdiffusion 的多样化生成潜力,同时鼓励在设计输出中使用 β 链界面,我们实现了一种界面调节算法,该算法可根据简单的用户输入生成 SS/ADJ 调节张量。该模型以张量的形式理解折叠调节,这些张量标记每个残基(a,顶部和左侧)的二级结构(蓝色)以及这些二级结构块的邻接关系(a,黄色中心)。用户指定的参数指定了以下信息:结合剂界面二级结构块(在本例中为 β 链)、该块的长度(b,结合剂张量 L 中的青色块)以及结合剂块相邻的靶位残基(b,靶位张量 T 中的青色块)。根据这些预定义参数,该算法随机采样结合剂界面二级结构块在残基索引空间中的位置,同时保持与指定靶位残基的确定邻接关系(绿色)。该用户定义的调节张量将扩散输出导向β链配对的结合物-靶标界面 (c)。此前,RFdiffusion 界面设计计算可以针对指定为靶标“热点”的特定残基,以指定要结合的靶标残基。而这种新的链间 SS/ADJ 调节功能,使用户能够在结合物支架生成过程中指定“β链热点”或“ɑ-螺旋热点”。基于扩展的结合物-靶标 SS/ADJ 张量调节的结合物支架输出,支持用户指定 β 链界面类型的设计。
基于适体的免疫疗法可能是针对癌症疗法的个性化和特定方法治疗实体瘤的新希望。适体是小的合成单链核酸,可能在治疗实体瘤时会带来范式转移。这些是在细胞免疫疗法,细胞因子调节和免疫检查点抑制中应用的高度选择性药物。本评论概述了基于适体技术的最新进展,并具有涉及AON-D21和AM003的特定关键临床试验。适体在免疫调节和肿瘤靶向中有效活跃。但是,与肾脏清除率和通过核酸酶快速降解有关的问题严重损害了适体稳定性和生物利用度。在这里审查了后者以及新的改进,其中一些涉及化学修饰,可极大地增强稳定性并延长循环时间。这种修饰的示例性是卵巢,胆固醇的结合和圆形核酸的合成。监管方面也至关重要。例如,除了预防癌症治疗药物中药物相互作用(DDI)的特定策略外,本文还强调了风险评估的需求,尤其是由于免疫原性和器官衰竭。通过躯体,X-Appamers和Bioinformatics的发展扩大了适体的使用。将基于适体的药物成为癌症治疗的主要部分,未来的研究应更多地集中于解决现有问题并扩大其利益用途。
摘要:近年来,从“一种分子、一个靶点、一种疾病”到“多靶点小分子”的新兴范式转变为药物发现开辟了一条巧妙的道路。这一想法已被用于研究针对前所未有的 COVID-19 大流行的有效药物分子,该大流行已成为目前最大的全球健康危机。从临床试验中的药物中认识到有机硫化合物对抗 SARS-CoV-2 的重要性,我们选择了一类对 SARS-CoV 有效的有机硫化合物,并研究了其与 SARS-CoV-2 的多种蛋白质的相互作用。一种化合物对病毒的五种蛋白质(结构和非结构)表现出抑制作用,即主要蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、刺突蛋白、解旋酶和 RNA 依赖性 RNA 聚合酶。因此,这种化合物成为治疗这种恶性疾病的潜在候选药物。这项工作中进行的药代动力学、ADMET 特性和靶标预测研究进一步激发了该化合物的多功能性,并敦促未来对 SARS-CoV-2 进行体外和体内分析。
卟啉单胞菌(牙龈疟原虫)是一种革兰氏阴性菌细菌,是牙周炎的主要病因,牙周炎是与牙周疾病发展密切相关的疾病。牙周炎的进展是一种慢性传染病,与炎症性免疫反应无关。炎性细胞因子通过免疫调节作用于牙周组织,从而导致牙周组织破坏。最近的研究已经建立了牙周炎与各种全身性疾病之间的联系,包括心血管疾病,肿瘤和神经退行性疾病。神经退行性疾病是由免疫系统功能障碍引起的神经系统疾病,包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。神经退行性疾病的主要特征之一是一种受损的炎症反应,它通过小胶质细胞激活介导了神经素的肿瘤。一些研究表明,牙周炎与神经退行性疾病与牙龈疟原虫作为主要罪魁祸首之间存在关联。牙龈牙龈可通过多种途径(包括肠脑轴)穿越血脑屏障(BBB),或介导神经素的炎症和损伤,从而影响神经元的生长和生存,并参与神经退行性疾病的发作和进展。然而,缺乏关于神经退行性疾病的传染性起源的研究的全面和系统摘要。本文回顾并总结了牙龈疟原虫与神经退行性疾病及其可能的调节机制之间的关系。本综述为理解神经退行性疾病发展的理解提供了新的观点,并突出了研究和开发用于治疗神经退行性疾病的量身定制药物的创新方法,尤其是从它们与牙龈疟原虫关联的角度来看。
TCP基因家族成员在植物生长和发育中发挥了多种功能,并以在该家族中发现的第一个三个家庭成员的命名,即TB1(Teosinte分支1),细胞增多菌(CYC)和增殖的细胞因子1/2(PCF1/2)。氮(N)是饲料产量的关键元素;但是,氮肥的过度应用可以增加农业生产成本和环境压力。因此,发现低N耐受基因的发现对于上燕麦种质和生态保护的遗传改善至关重要。燕麦(Avena sativa L.)是世界上的主要草饲料之一,但尚未对TCP基因的全基因组分析及其在低氮应激中的作用。这项研究使用生物信息学技术确定了燕麦TCP基因家族成员。它分析了他们的系统发育,基因结构分析和表达模式。结果表明,ASTCP基因家族包括49个成员,大多数ASTCP编码的蛋白是中性或酸性蛋白。系统发育树将ASTCP基因家族成员分类为三个亚家族,并且每个亚科具有不同的保守结构域和功能。此外,在ASTCP基因的启动子中检测到了多个与非生物应激,光反应和激素反应有关的启动子。从燕麦鉴定出的49个ASTCP基因在18个燕麦染色体上分布不均。这项研究为其他OAT属中TCP基因家族的未来深入研究提供了重要的基础,并揭示了改善基因利用率的新研究思想。实时定量聚合酶链反应(QRT-PCR)的结果表明,在低氮应激下,ASTCP基因在各种组织中具有不同的表达水平,这表明这些基因(例如ASTCP01,ASTCP03,ASTCP2222222222222222,和ASTCP38)在增长和发展中具有多个生长。总而言之,这项研究分析了ASTCP基因家族及其在全基因组水平低氮应激中的潜在功能,这为进一步分析燕麦中ASTCP基因的功能奠定了基础,并为探索燕麦中出色胁迫耐受性基因的理论基础提供了理论基础。
持续感染高危型人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 以及随后的病毒癌蛋白 E6 和 E7 上调被认为是宫颈癌变中的关键分子事件 ( 1 , 2 )。这些癌蛋白会干扰关键宿主肿瘤抑制蛋白的功能,导致恶性转化。具体来说,E6 会促进 p53 的降解,p53 是一种对程序性细胞死亡至关重要的肿瘤抑制因子,而 E7 则会抑制通常调节细胞周期进程的视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) ( 3 , 4 )。p53 和 pRb 功能的破坏会导致染色体不稳定和癌症发展 ( 5 )。在各种 HR-HPV 类型中,HPV16 最为常见(其次是 HPV18),是全球 50% 以上宫颈癌病例的诱因 ( 6 – 8 )。 HPV 感染发生在宫颈上皮未分化的基底细胞中,病毒早期蛋白 E1、E2、E6 和 E7 在此细胞中表达水平较低(9)。随着被感染细胞的分化,病毒晚期蛋白 L1 和 L2 产生,用于衣壳的形成和病毒颗粒的组装。E4 蛋白通过与宿主细胞骨架结合协助病毒颗粒的释放(10,11)。高免疫原性的 L1 蛋白的产生受宿主蛋白和表观遗传修饰的调控,确保其仅在分化细胞中表达,从而逃避免疫检测(12)。HPV16 L1 蛋白及其相关 mRNA 在低度宫颈病变和增殖性感染中可检测到,但其缺失与高度病变高度相关(13,14)。虽然 L1 编码序列在转化细胞中保持完整,但衣壳蛋白不会合成(15)。尽管 HR-HPV 感染是宫颈癌的必要前兆,但只有一小部分感染者会发展为宫颈癌 ( 16 , 17 )。目前的 HPV DNA 检测不足以准确识别需要阴道镜检查的 HR-HPV 阳性女性,因为许多感染都是暂时性的 ( 18 )。目前建议对 HPV16 和 HPV18 进行基因分型,并结合细胞学检查进行宫颈癌筛查 ( 19 );然而,需要更特异的生物标志物来分类 HPV16 或 HPV18 阳性的女性,并减少不必要的阴道镜转诊 ( 20 , 21 )。宿主基因和 HPV 基因的甲基化已得到广泛研究,并被证实与宫颈异常有关 ( 22 , 23 )。甲基化修饰,例如 L1 基因内的 CpG 位点甲基化,可以控制该基因的表达,该基因在转化的宫颈细胞中经常被沉默。亚硫酸氢盐测序报告称 3' L1 基因区域的甲基化水平较高,表明其在控制 L1 表达方面具有潜在作用 ( 24 , 25 );然而,亚硫酸氢盐测序和直接测序等方法可能导致临床样本中甲基化水平估计不准确。焦磷酸测序,一种更准确的定量方法,已用于测量 HPV DNA 甲基化,揭示了各种 HPV 类型的 L1 和 L2 区域的高甲基化( 26 , 27 )。最近的研究表明,L1 基因甲基化可以区分宫颈上皮内瘤变 3 (CIN3) 和浸润性宫颈癌( 26 , 28 )。