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正交IL-2/IL-2Rβ信号有选择地增强和维持合成效应子状态，并且表现优于组成型装甲方法
CAR T细胞疗法表现出对血液学恶性肿瘤的有望，但其功效通常受到有限的增殖，持久性和效应子功能的阻碍。我们证明，正交IL-2信号传导在抗性癌症模型中增强了CAR T细胞的抗肿瘤效力，并且在功效和毒性中都胜过现有的CAR-T装甲策略。正交IL-2驱动非常规效应细胞态，其特征是细胞周期进展和持久性增强以及应力反应减少。 从机械上讲，正交IL-2通过抑制蛋白酶体活性促进MYC的表达，从而促进效应子分化。 这些发现提供了有关IL-2如何调节T细胞命运的新型机械见解，并提供了可行的装甲策略，以将T细胞重编程为有利的效应子状态。正交IL-2驱动非常规效应细胞态，其特征是细胞周期进展和持久性增强以及应力反应减少。从机械上讲，正交IL-2通过抑制蛋白酶体活性促进MYC的表达，从而促进效应子分化。这些发现提供了有关IL-2如何调节T细胞命运的新型机械见解，并提供了可行的装甲策略，以将T细胞重编程为有利的效应子状态。
多发性骨髓瘤的抗癌药物耐药性
正文 克服 MM 细胞固有和获得性耐药性，特别是在免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 背景下，仍然是有效治疗高风险或复发/难治性 (R/R) MM 的重大挑战 [1-15] 。药物转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp/ABCB1) 和多药耐药相关蛋白 1 (MRP1/ABCC1) 的扩增表达与 MM 细胞对已知这些蛋白的底物药物（如美法仑、地塞米松和蒽环类药物）的耐药性有关 [表 1] [16-18] 。一些研究表明，另一种药物转运蛋白肺耐药蛋白 (LRP) 的丰富表达水平也可能赋予 MM 对化疗药物和蛋白酶体抑制剂 (PI) 的耐药性 [16-18] 。是否能够鉴定出这些药物转运蛋白的有效且安全的抑制剂，并在临床上加以利用，以克服耐药性，仍有待观察。
使用患者的小鼠异种移植肿瘤模型的重要性
结果：我们将蛋白酶体抑制剂（硼替佐米和CAR纤维纤维）鉴定为筛查中有前途的药物。bortezomib已证明对胆管癌细胞衍生的异种移植物具有显着的抗肿瘤作用。然而，尽管硼替佐米在体外三维培养中表现出显着的PDCO的增殖抑制作用，但使用我们的PDCOS在小鼠异种移植肿瘤模型中并未表现出显着的抗肿瘤作用。胆管癌细胞系衍生的异种移植物的特征是结构均匀，不规则的腺体结构，周围是简单和稀疏的基质成分。然而，器官衍生的异种移植物在不规则的腺体结构内表现出各种分化水平，由与手术标本中观察到的复杂且丰富的基质微环境组成。
carvykti
背景Carvykti（Ciltacabtagene Autoleucel）是B细胞成熟抗原（BCMA）指导的，转基因自体T细胞免疫疗法，涉及将患者自身的T细胞重新编程，并用经过嵌合的嵌合抗原受体（CAR）来识别和消除BCCA的嵌合抗原受体（CAR），以表达BCMA。与表达BCMA的细胞结合后，CAR促进了T细胞激活，扩张和消除靶细胞（1）。调节状态FDA批准的指示：CARVYKTI是B细胞成熟抗原（BCMA）指导的遗传修饰的自体T细胞免疫疗法，以治疗成年患者的复发或耐火多发性多发性骨髓瘤，至少接受了1次先前的疗法，包括蛋白酶的蛋白酶，包括蛋白酶蛋白酶蛋白酶，及其蛋白酶蛋白酶蛋白酶，及其蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白疗法及其蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶及其蛋白酶蛋白酶素及其蛋白酶蛋白酶素及其蛋白酶反射剂及其蛋白酶反射剂及其抑制作用。 Lenalidomide（1）。CARVYKTI已发出有关：（1）
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
NCCP方案00435 Bortezomib Maintenace
日药剂量路线周期1 bortezomib 1.3mg/m 2 A，B SC（腹部或大腿）每14天一张注意：在通过顾问批准的单个情况下，可以通过外周或中央静脉管置于0.9％nacl的情况下，在3-5秒内通过3-5秒钟将Bortezomib施用为IV束。请注意，当通过静脉输送途径施用时，硼替佐米溶液的浓度应为1mg/ml。b应在45-90 0角下皮下注射（SC）（SC）。注射位点应旋转以进行连续注射。如果发生局部注射部位反应，则建议对SC进行较低的浓度溶液，或者建议转换为静脉注射。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，是神经毒性的。请参阅NCCP在癌症治疗中安全使用神经毒性药物（包括VINCA生物碱）的指南。在这里
mllt1/3 的首创靶向蛋白质降解剂，用于
通过 HTRF 测定法测量 MLLT1/3 YEATS 域抑制。除非另有说明，实验均在 MV4:11 细胞中进行。在 4 小时时确定人类 MLLT1 的降解。在 NIH-3T3 细胞中，在 5 小时时确定小鼠 MLLT1 和 3 的降解。使用 100nM MLLT-TPD 进行降解动力学分析。使用 JESS Protein Simple 确定 DC 50 和动力学。DIA 质谱全局蛋白质组学用于评估 10nM (4 小时) MLLT-TPD 的选择性。硼替佐米用作蛋白酶体抑制剂，来那度胺用作 CRBN 粘合剂。MLLT-I 是一种内部专有的 MLLT1/3 抑制剂，与 MLLT-TPD 密切相关。通过 Cell-TiterGlo 读数 (5d) 在 Elplasia 板中测量 AML/ALL 细胞活力。 MLLT-TPD 用于除染色质 MLLT1 降解（接近 MLLT-TPD 类似物，DC 50 1.4nM）和 AML/ALL 细胞活力（第二个接近 MLLT-TPD 类似物，DC 50 10nM）之外的所有实验。
作者：Jesus Delgado-Calle 收稿日期：2024 年 12 月 3 日。接受日期：2024 年 12 月 17 日。引文：Jesus Delgado-Calle。解锁酸性神经酰胺酶：一种新武器
作者：Jesus Delgado-Calle 收稿日期：2024 年 12 月 3 日。接受日期：2024 年 12 月 17 日。引用：Jesus Delgado-Calle。解锁酸性神经酰胺酶：对抗骨髓瘤蛋白酶体化学耐药性的新武器。Haematologica。2025 年 1 月 2 日。doi：10.3324/haematol.2024.286925 [Epub ahead of print] 出版商免责声明。印刷前的电子出版对于科学的快速传播越来越重要。因此，Haematologica 正在电子出版已完成定期同行评审并已被接受出版的稿件早期版本的 PDF 文件。作者已批准电子出版此 PDF 文件。在印刷前电子出版后，稿件将经过技术和英语编辑、排版、校对，并提交作者最终批准；稿件的最终版本将刊登在期刊的常规期刊中。适用于期刊的所有法律免责声明也适用于此制作过程。
基于泛素特异性蛋白酶、信号通路和 E3 连接酶的非小细胞肺癌靶向治疗
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率最高，每年约有160万人死于肺癌，其中85%死于非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，NSCLC的常规治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗和手术，但耐药性和肿瘤侵袭或转移常常导致治疗失败。泛素-蛋白酶体通路（UPP）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，上调或抑制参与UPP的蛋白质或酶可促进或抑制肿瘤的发生和发展。泛素特异性蛋白酶（USP）作为UPP的调控者，主要通过去泛素化抑制蛋白酶体对靶蛋白的降解，从而发挥致癌或抗癌作用。本文就USP在NSCLC发生发展中的作用以及相应的靶向药物、PROTAC和小分子抑制剂在NSCLC治疗中的潜力进行综述。