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国家健康与护理研究所
“ Belantamab mafodotin（Blenrep，glaxosmithkline）是抗BCMA治疗的第一款。目前，它具有GB营销授权作为单药治疗，可用于治疗至少四种先前疗法并且其疾病至少对一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂，一种免疫调节剂和一种Anticd38单克隆抗体的疾病难治性，并且表现出对最后疗法的疾病进展。Blenrep已获得英国药品健康和监管机构（MHRA）创新护照。Belantamab Mafodotin与Bortezomib和Dexamethasone结合使用，目前在英国尚未在1或更多治疗后在英国具有复发或难治性多发性骨髓瘤的营销授权。随机3阶段Dreamm-7研究评估了Belantamab Mafodotin，bortezomib和Dexamethasone vs Daratumumumab，Bortezomib和Dexamethasone，用于≥1次先前治疗的患者。”理由包括对干预和监管状况的完整描述
自体造血干细胞移植的全球特征和结果，用于新诊断的多发性骨髓瘤：全球血液和骨髓移植网络的研究（WBMT）
缩写：ANZTCT，澳大利亚和新西兰移植和蜂窝疗法注册表； BM，骨髓； BM，骨髓； CI，置信区间； CR，完全响应； Em，东地中海地区； HCT，造血细胞移植； HCT-CI，造血细胞移植合并症指数；人力资源，危险比； IMID，免疫调节药物； IQR，四分位数范围； ISS，国际分场评分； NRM，非释放死亡率； OS，整体生存； PB，外周血； PFS，无进展的生存； PI，蛋白酶体抑制剂； PR，部分反应； R/R，复发/难治； RI，复发发生率； VGPR，非常好的部分响应。欧洲数据由EBMT提供，还包括来自南非的患者（n = 142），哥伦比亚（n = 12），新加坡（n = 48），伊拉克（n = 1），伊朗（n = 114），印度（n = 3）和巴西（n = 7）。
表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤 - 抑制剂E3连接酶FBXW7
fbxW7是一种E3泛素连接酶，靶向蛋白质组的蛋白质 - 介导的脱脂型，并在各种癌症类型中突变。在这里，我们使用CRISPR基础编辑器在人类结肠器官中引入不同的FBXW7热点突变。在功能上，FBXW7突变使OGF的EGF依赖性依赖性依赖约10,000倍。组合的跨文字组和蛋白质组学分析显示，FBXW7突变体中EGFR蛋白的稳定性增加。在EGFR的细胞质尾部存在两个不同的磷降脱粘剂基序。这些磷酸化基序中的突变发生在人类癌症中。crispr- T693处的磷降脱磷脂基序的破坏降低了EGFR降解和EGF生长因子依赖性。FBXW7突变类器官对EGFR -MAPK抑制剂的敏感性降低。这些观察结果在CRC衍生的类器官线中得到了进一步加强，并在用panitumumab治疗的一组患者中进行了验证。我们的数据暗示FBXW7突变通过禁用EGFR营业额来降低EGF的依赖性。
社论：心脏健康与疾病中的蛋白质症
心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因。过去几十年来，全球研究人员的努力令人振奋，以揭示CVD的基本分子机制。然而，直到最近才具有蛋白质稳态或蛋白质量作为关键细胞过程，在心力衰竭和心肌病的背景下引起了人们的注意（Wang and Robbins，2006）。蛋白质症涉及复杂且严格调节的过程，以平衡生产，折叠，交易和细胞蛋白的降解（Henning and Brundel，2017）。蛋白质合成和折叠由专门的系统（统称称为蛋白质质量控制（PQC））监测，其中伴侣，泛素 - 蛋白酶体系统（UPS），有时自动噬是作为中心参与者的。PQC损伤或不足可能会导致异常的蛋白质聚集，从而损害UPS并进一步增加蛋白毒性应激，这最终可能导致细胞死亡（Wang and Wang，2020年）。由于工作心肌细胞中极高的机械性，热和氧化应激，维持其蛋白质癌症尤其具有挑战性，但对于这些细胞和心脏的健康和功能至关重要（Henning and Brundel，2017年）。现在甚至被认为是大量心脏疾病子集的标志（Sanbe等，2004; Hofmann等，2019; Wang and Wang，2020）。但是，我们仍然远没有理解调节心脏蛋白质的确切机制。在此特别感兴趣的是UPS。与此一致，Trogisch等。本研究主题中文章的目的是阐明心脏中蛋白质的尚未发现的方面及其在心脏健康和疾病中的作用。UPS介导的蛋白水解是去除异常蛋白质的主要降解系统。已在几种人和实验性心脏病中报道了UPS的改变（Mearini等，2008； Schlossarek等，2014）。研究了20S蛋白酶体的LMP2是否缺乏LMP2，从而降低了蛋白酶体的可塑性，在慢性β-肾上腺素能刺激下撞击心脏重塑和功能，这是对心脏衰竭发展的主要贡献。虽然LMP2构成敲除（KO）小鼠的心脏功能在不挑战的条件下保持不变，但连续的β-肾上腺素能
多发性骨髓瘤的下一代疗法
最近的治疗进展显著改善了多发性骨髓瘤 (MM) 患者的预后。成功的标准疗法的基础是 Ikaros 降解剂、糖皮质激素和蛋白酶体抑制剂的组合，它们通过直接或间接靶向增强子结合转录因子和控制 MM 依赖性基因表达的辅激活因子来干扰骨髓瘤特异性超增强子的完整性。T 细胞接合剂和嵌合抗原受体 T 细胞将患者自身的 T 细胞重定向到确定的肿瘤抗原上以杀死 MM 细胞。即使在终末期患者中，它们也能诱导完全缓解。不幸的是，对常规疗法和免疫疗法的反应都不持久，肿瘤异质性、抗原丢失和 T 细胞适应性不足导致治疗耐药性和复发。目前正在开发针对骨髓瘤特异性弱点的新方法，以及设计多模态免疫学方法（包括 T 细胞及其他方法），这些方法可同时识别多个表位以防止抗原逃逸和肿瘤复发。
1 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 会议 [ ...
多年来，FDA 肿瘤科一直在评估根据加速审批规定批准的产品和适应症。这包括审查具有未完成的确认性试验的产品和确认性试验未能确认临床益处的产品。2021 年 2 月，基于单臂试验 Horizon 的结果，美法仑氟苯胺获得加速批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者，这些患者已接受过至少四种先前的治疗，并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种 CD38 定向单克隆抗体具有耐药性。OP-103 (OCEAN) 试验是选定的用于验证临床益处的确认性试验。FDA 正在召开这次肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 会议，讨论 OCEAN 引起的疗效和安全性问题，OCEAN 是一项随机 3 期试验，评估了美法仑氟苯胺与地塞米松的疗效，并与泊马度胺和地塞米松进行了比较。需要讨论的主要问题包括：
teclistamab-cqyv（tecvayli）国家药物专着...
I-II期多中心研究包容性：复发或难治性多发性骨髓瘤的成年人；先前至少收到三种治疗方法，包括蛋白酶体抑制剂，抗CD38单克隆抗体和免疫调节剂； ECOG PS 0-1排除：先前用BCMA或CD-3定向治疗的治疗；在研究药物初次剂量的三周内，先前的抗肿瘤治疗；累积皮质类固醇剂量等于≥140毫克的泼尼松在第一剂研究药物后的14天内；已知的主动中枢神经系统参与；同源性干细胞移植（SCT）≤6个月或自体SCT≤11次剂量的研究药物治疗前12周：Teclistamab 1.5 mg/kg每周皮下皮下注射一次，在升级剂量之前，在0.06 mg/kg/kg和0.3 mg/kg分离2-4天的升级剂量之前，第2-4千克的进步剂量为2-4天，该剂量是在2-4天分离到2-4天。疾病，无法忍受的毒性，死亡，撤回同意或研究期结束I-II期多中心研究包容性：复发或难治性多发性骨髓瘤的成年人；先前至少收到三种治疗方法，包括蛋白酶体抑制剂，抗CD38单克隆抗体和免疫调节剂； ECOG PS 0-1排除：先前用BCMA或CD-3定向治疗的治疗；在研究药物初次剂量的三周内，先前的抗肿瘤治疗；累积皮质类固醇剂量等于≥140毫克的泼尼松在第一剂研究药物后的14天内；已知的主动中枢神经系统参与；同源性干细胞移植（SCT）≤6个月或自体SCT≤11次剂量的研究药物治疗前12周：Teclistamab 1.5 mg/kg每周皮下皮下注射一次，在升级剂量之前，在0.06 mg/kg/kg和0.3 mg/kg分离2-4天的升级剂量之前，第2-4千克的进步剂量为2-4天，该剂量是在2-4天分离到2-4天。疾病，无法忍受的毒性，死亡，撤回同意或研究期结束
PROTAC 药物发现的计算策略
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种用于潜在临床药物发现的新型靶向蛋白质降解技术，由蛋白质靶向配体与 E3 连接酶配体共价连接而成。通过招募 E3 连接酶到靶蛋白，PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统引发泛素化并随后降解靶标。在过去的几十年中，分子对接和虚拟筛选已经成为一种有效的药物发现策略，用于从大量化学结构数据库中识别化合物。对于 PROTAC，分子对接可以准确模拟蛋白质-PROTAC-E3 三元复合物，从而大大加速构效关系分析，并提高配体的亲和力和选择性。在本综述中，我们总结了分子对接和虚拟筛选在 PROTAC 药物发现中的应用的最新进展。迄今为止，已有大约 9 种靶蛋白和 12 种 PROTAC 成功通过分子对接和虚拟筛选开发。最后，讨论了分子对接和基于虚拟筛选的 PROTAC 的潜在挑战。
DCAF11 通过亲电蛋白水解靶向嵌合体支持靶向蛋白质降解
摘要：配体诱导的蛋白质降解已成为一种引人注目的方法，通过将蛋白质引导至泛素蛋白酶体机制来促进蛋白质从细胞中的靶向消除。到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 设计的 E3 结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了一种功能筛选策略，该策略使用候选亲电 PROTAC 的集中库来发现通过共价结合 E3 连接酶来降解人体细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电 PROTAC 通过修饰 DCAF11（一种特征不明显的 E3 连接酶底物接头）中的特定半胱氨酸起作用。我们进一步表明，DCAF11 导向的亲电 PROTAC 可以降解人类前列腺癌细胞中的多种内源性蛋白质，包括 FBKP12 和雄激素受体。我们的研究结果表明 DCAF11 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。■ 简介
设计第一个纳米结构的3D Spongin - ...
简单的摘要：多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症，导致骨折，贫血，肾脏不适性和高钙血症。尽管在过去几年中引入了新药，但它仍然无法治愈，大多数患者死于该疾病。多发性骨髓瘤细胞的特征是产生大量的单克隆抗体。因此，维持从合成到折叠到降解的蛋白质稳态对于多发性骨髓瘤细胞至关重要。虽然蛋白质的泛素化和有组织的降解通常被认为对细胞健康至关重要，但新兴策略是阻止这些过程以诱导蛋白质过量产生的疾病状态细胞中的细胞死亡。最新的化合物开发改变了泛素蛋白酶体途径和药物，在临床上和临床试验中，影响泛素样修饰的影响似乎很有希望。本综述总结了蛋白质修饰的影响，例如泛素化和泛素样修饰在多发性骨髓瘤的生物学中，以及如何利用它来开发多发性骨髓瘤的新作用疗法。