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1 针对表型可塑性可防止转移和......
靶向表型可塑性可预防转移和化疗耐药性疾病的发展 Beatriz P San Juan 1,2,3 , Soroor Hediyeh-Zadeh 4 , Laura Rangel 1,2,3 , Heloisa H Milioli 1,2,3 , Vanina Rodriguez 1,3 , Abigail Bunkum 1 , Felix V Kohane 1,5 , Carley A Purcell 1,2,3 , Dharmesh D Bhuva 4, Anie Kurumlian 1 , Lesley Castillo 1 , Elgene Lim 1,2 , Anthony J Gill 6 , Vinod Ganju 7 , Rachel Dear 2 , Sandra O'Toole 1 , A. Cristina Vargas 8 , Theresa E Hickey 9 , Leonard D Goldstein 1 , John G Lock 5 ,梅丽莎·J·戴维斯 4,10,11和 Christine L Chaffer 1,2,3 1. 加文医学研究所，达令赫斯特，新南威尔士州，澳大利亚 2. 圣文森特临床学院，新南威尔士大学医学院，新南威尔士大学悉尼，新南威尔士州，澳大利亚 3. 金霍恩癌症中心，达令赫斯特，新南威尔士州，澳大利亚 4. 沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所，帕克维尔，维多利亚州，澳大利亚 5. 新南威尔士大学医学院病理学系，新南威尔士大学悉尼，新南威尔士州，澳大利亚 6. 悉尼大学悉尼医学院，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚 7. 莫纳什大学，莫纳什，维多利亚州，澳大利亚 8. 道格拉斯汉利莫尔，病理学实验室，麦考瑞大学，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚 9. 阿德莱德大学医学院 Dame Roma Mitchel 癌症研究实验室，阿德莱德，南澳大利亚州，阿德莱德 10. 墨尔本大学医学生物学系，帕克维尔，维多利亚州，澳大利亚 11.墨尔本大学，维多利亚州帕克维尔，澳大利亚 通讯作者： 克里斯汀·查弗：c.chaffer@garvan.org.au 梅丽莎·戴维斯：m.davis@wehi.com.au 比阿特丽斯·佩雷斯·圣胡安：b.perez@garvan.org.au 摘要 癌细胞启动表型可塑性程序来推动疾病进展和逃避化疗的损伤，但到目前为止，尚无针对这一过程的经过验证的临床疗法。在这里，我们确定了一种与基底/三阴性乳腺癌低生存率相关的表型可塑性特征，其中雄激素信号传导占主导地位。我们确定抗雄激素疗法可阻断癌症干细胞功能并防止化疗诱导的新癌症干细胞的出现。特别是，抗雄激素药物 seviteronel 与化疗协同作用，增强化疗对原发性和转移性肿瘤生长的抑制并防止化疗耐药性疾病的出现。我们证实细胞质 AR 表达是一种临床表型可塑性生物标志物，可预测生存率低和对化疗反应差，以及对 seviteronel 联合化疗反应良好。这种新的靶向联合疗法证实调节表型可塑性是一种有效的预防和治疗化疗耐药性癌症的策略，具有转化临床潜力。重要性声明目前尚无针对化疗耐药性癌症患者的治愈疗法。我们证明调节表型可塑性可防止三阴性乳腺癌出现化疗耐药性疾病。这是已知的第一个利用表型可塑性的经过验证的临床疗法。此外，我们还确定了一种高效的抗雄激素药物和一种生物标志物，用于选择和治疗最适合这种新疗法的患者。临床试验正在进行中（NCT04947189）。摘要语句阻断表型可塑性是一种有效的靶向治疗策略，用于治疗癌症关键词表型可塑性、化疗耐药性、转移、细胞状态转变、细胞状态调节疗法、非遗传异质性、非甾体抗雄激素、Seviteronel、癌症干细胞、CSC、三阴性乳腺癌、TNBC。
对患者的试验观察研究报告了虚拟综合医学组访问中长期共vid患者的结果指标
Boneva，R。S.，Botto，L。D.，Moore，C.A.，Yang，Q.，Correa，A。，＆Erickson，J。D.（2001）。与先天性心脏缺陷有关的死亡率：趋势和种族差异，1979- 1997年。循环，103（19），2376 - 2381。https：//doi.org/10.1161/01.cir.103。19.2376 Botto，L。D.和Correa，A。（2003）。减轻先天性心脏异常的负担：对危险因素和表现的流行病学评估。儿科心脏病学的进展，18（2），111 - 121。Botto，L。D.，Lin，A。E.，Riehle-Colarusso，T.，Malik，S.，Correa，A。和国家出生缺陷预防研究。（2007）。寻求原因：病因学研究中先天性心脏缺陷进行分类和评估。出生缺陷研究。A部分，临床和分子畸胎学，79（10），714 - 727。https：//doi.org/10.1002/bdra.20403 Botto，L。D.，L。D.，Olney，R。S.和Erickson，J。D.（2004）。 维生素补充剂以及神经管缺陷以外的先天性异常的风险。 美国医学遗传学杂志。 C部分，医学基因研讨会，125C（1），12 - 21。https：//doi.org/10.1002/ajmg.c.30004 Boughman，J. A.，Berg，K。A.，Astemborski，J。 A.，Clark，E。B.，McCarter，R。J.，Rubin，J。D.和Ferencz，C。（1987）。 在基于人群的流行病学研究中评估的先天性心脏缺陷的家族风险。 对32个概率的综合临床和分子评估，具有先天性的芳基芳香族性：14个新型突变和文献综述的报告。 （1998）。 mmwr。 （2007）。 （2015）。A部分，临床和分子畸胎学，79（10），714 - 727。https：//doi.org/10.1002/bdra.20403 Botto，L。D.，L。D.，Olney，R。S.和Erickson，J。D.（2004）。维生素补充剂以及神经管缺陷以外的先天性异常的风险。美国医学遗传学杂志。C部分，医学基因研讨会，125C（1），12 - 21。https：//doi.org/10.1002/ajmg.c.30004 Boughman，J. A.，Berg，K。A.，Astemborski，J。 A.，Clark，E。B.，McCarter，R。J.，Rubin，J。D.和Ferencz，C。（1987）。 在基于人群的流行病学研究中评估的先天性心脏缺陷的家族风险。 对32个概率的综合临床和分子评估，具有先天性的芳基芳香族性：14个新型突变和文献综述的报告。 （1998）。 mmwr。 （2007）。 （2015）。C部分，医学基因研讨会，125C（1），12 - 21。https：//doi.org/10.1002/ajmg.c.30004 Boughman，J.A.，Berg，K。A.，Astemborski，J。 A.，Clark，E。B.，McCarter，R。J.，Rubin，J。D.和Ferencz，C。（1987）。 在基于人群的流行病学研究中评估的先天性心脏缺陷的家族风险。 对32个概率的综合临床和分子评估，具有先天性的芳基芳香族性：14个新型突变和文献综述的报告。 （1998）。 mmwr。 （2007）。 （2015）。A.，Berg，K。A.，Astemborski，J。A.，Clark，E。B.，McCarter，R。J.，Rubin，J。D.和Ferencz，C。（1987）。 在基于人群的流行病学研究中评估的先天性心脏缺陷的家族风险。 对32个概率的综合临床和分子评估，具有先天性的芳基芳香族性：14个新型突变和文献综述的报告。 （1998）。 mmwr。 （2007）。 （2015）。A.，Clark，E。B.，McCarter，R。J.，Rubin，J。D.和Ferencz，C。（1987）。在基于人群的流行病学研究中评估的先天性心脏缺陷的家族风险。对32个概率的综合临床和分子评估，具有先天性的芳基芳香族性：14个新型突变和文献综述的报告。（1998）。mmwr。（2007）。（2015）。美国杂志或医学遗传学，26（4），839 - 849。https：//doi.org/10,1002/ （2009）。人类突变，30（3），334 - 341。https：/dui.org/10,1002/humu.20854 Carta，L. N.，Keene，D。R.，Sakai，L。Y.，＆Ramirez，F。（2006）。原纤维蛋白1和2在主动脉发育过程中部分重叠函数。杂志或生物化学，281（12），8016 - 8023。https：/soi.org/ 10,1074/jbc.m5159200灾害控制与预防中心（CDC）。婴儿死亡率的趋势归因于Biirth缺陷 - 美国，1980- 1995年。摩擦和死亡率每周报告，47（37），773 - 778。损坏控制与预防中心（CDC）。医院的造型，医院指控和婴儿选择出生缺陷的住院死亡 - 公职状态，2003年。MMWR MERBITY与死亡率每周报告，56（2），25 - 29。Chan，J.，Deng，L.，Mikael，L.G.，Yan，J.，Pickell，L.，Wu，Q.，Caudill，M.A。，＆Rosen，R。（2010）。 低约巴下巴和低数据核黄素延期妊娠会影响小鼠的生殖结果和硬养食物。 第二代Plink：升级为挑战者或更大，更丰富的数据集。 Gene，531（2），496 - 501。https：/doi。Chan，J.，Deng，L.，Mikael，L.G.，Yan，J.，Pickell，L.，Wu，Q.，Caudill，M.A。，＆Rosen，R。（2010）。低约巴下巴和低数据核黄素延期妊娠会影响小鼠的生殖结果和硬养食物。第二代Plink：升级为挑战者或更大，更丰富的数据集。Gene，531（2），496 - 501。https：/doi。《美国临床营养杂志》，91（4），1035 - 1043。https：//doi.org/10.3945/ajcn.2009.28754aggascience，4，7。对从头开始的诊断，涉及5q23.1-Q23.3和18q12.1-Q12.3的从胎儿中断的Aortal Aortic Artic Arch和心脏中缺失的怀孕中，涉及5q23.1-Q23.3和18Q12.1-Q12.3。org/10.1016/j.gene.2013.09.010 Chowdhury，S.，Hobbs，C.A.，Macleod，S.L.，Cleves，M.A.，Melnyk，S.与先天性心脏缺陷有关的母体基因型与代谢产物之间的关联。分子遗传学和代谢，107（3），596 - 604。https：// doi.org/10.1016/j.ymgme.2012.09.09.022
姓名
Smith,Mattina Marie 助理体育主任 10 体育 体育 - 管理 82400.00 12 1.000000 Fiala,Kyle Roger 财务和预算分析师 II 10 体育 体育 - 管理 90640.00 12 1.000000 Brown,Georgia Davis 业务经理 II 10 体育 体育 - 管理 102588.00 12 1.000000 Scheid,Christy MacKenzie 助理体育主任 10 体育 体育 - 管理 106579.00 12 1.000000 Armwood,Beverly Moore 副体育主任 10 体育 体育 - 管理 185124.00 12 1.000000 Lee,Susan Michelle 副体育主任 10 体育 体育 - 管理 190345.00 12 1.000000 Menio,Stephanie 执行高级副体育主任 10 体育 体育 - 管理 257136.00 12 1.000000 Stansbury,Michael Todd 副体育主任 10 体育 体育 - 管理 267800.00 12 1.000000 Henderlong,Malorie Carmela 助理教练 10 体育 体育 - 训练营 器材 - 重量 Rm 55000.00 12 1.000000 Craven,William S 教练 10 体育 体育 - 训练营 器材 - 重量 Rm 58427.00 12 1.000000 Abbatoy,John Wesley 助理教练 10 田径 田径-训练营 装备重量 Rm 61615.00 12 1.000000 Lopes,Felipe Eduardo 助理教练 10 田径 田径-训练营 装备重量 Rm 70770.00 12 1.000000 Bartlett,Cristi Shenee 助理田径主任 10 田径 田径-训练营 装备重量 Rm 133900.00 12 1.000000 Murphy,Patrick James 总教练 10 田径 田径-训练营 装备重量 Rm 137208.00 12 1.000000 Timberlake,Paige Alivia 主任 10田径 运动-合规 51500.00 12 1.000000 Cunningham,Jake Robert 助理田径主任 10 田径 运动-合规 85000.00 12 1.000000 Michalik,Jonathan Adam 助理田径主任 10 田径 运动-合规 85000.00 12 1.000000 Hansen,Kevin James 副田径主任 10 田径 运动-合规 118450.00 12 1.000000 Doyle,Carrie Anne 副主任 10 田径 运动-合规 170295.00 12 1.000000 Purcell,Robert Lane 助理主任 10体育 体育-主任及职员 56821.00 12 1.000000 Corrigan,Eugene 主任 10 体育 体育-主任及职员 784519.00 12 1.000000 Washington,Tevin Corey Hunter 助理体育主任 10 体育 体育-设施管理员 101970.00 12 1.000000 Erickson III,Robert W 副体育主任 10 体育 体育-设施管理员 118031.00 12 1.000000 Portland,John Robert 副体育主任 10 体育 体育-设施管理员 169908.00 12 1.000000 Lyne,Alison Lynn主任 10 体育 体育-比赛运营 63736.00 12 1.000000 Stock,Adina Zager 副体育主任 10 体育 体育-比赛运营 117970.00 12 1.000000 Miller,Rachel Leigh 助理体育信息主任 10 体育 体育-内部/外部运营 50000.00 12 1.000000 Hirschfeld,Anne 助理体育信息主任 10 体育 体育-内部/外部运营 51310.00 12 1.000000 Hotz,Tyler 助理体育信息主任 10 体育 体育-内部/外部运营 51373.00 12 1.000000 Mostyn,Brandon Ari 助理主任 10 体育 体育-内部/外部运营 51373.00 12 1.000000 Magar,Kylie Anne 助理体育信息总监 10 体育 体育-内部/外部运营 61800.00 12 1.000000 Lisk,Justin R 助理体育主任 10 体育 体育-内部/外部运营 78000.00 12 1.000000 Ripper,Jonathan 助理体育主任 10 体育 体育-内部/外部运营 80340.00 12 1.000000 Cotton,Jonathan 助理体育主任 10 体育 体育-内部/外部运营80381.00 12 1.000000 Peel,Leigh Catherine IT 总线智能/数据分析 I 10 体育 体育-内部/外部运营 86478.00 12 1.000000 Hammel,Craig William 助理体育信息总监 10 体育 体育-内部/外部运营 89548.00 12 1.000000 Simorka,Brian Thomas 助理体育总监 10 体育 体育-内部/外部运营 90640.00 12 1.000000 Monk,Joshua L 助理体育总监 10 体育 体育-内部/外部运营 90913.00 12 1.000000 Gravley,Jeffrey Hoyle 主任 10 体育 体育-内部/外部运营 113642.00 12 1.000000 Myers,Annabelle 体育副主任 10 体育 体育-内部/外部运营 123188.00 12 1.000000 Myers,Annabelle 体育副主任 10 体育 体育-内部/外部运营 123188.00 12 1.000000 Byrd,Matthew Aaron 体育副主任 10 体育 体育-内部/外部运营 128750.00 12 1.000000 Trammel,Harold W. 总教练 10 体育 体育-精神团体 40419.00 09 1.000000 Devlin,Sean Brennan 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Latchford,Bradley Osceola 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Sandberg,Catherine Marie 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Wyeth,Katelyn Rebecca 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Noble,Erin Layne 营养师 10 体育 体育-学生福利与发展 51500.00 12 1.000000 O'Kelly,Logan Salas 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 53560.00 12 1.000000 Bornholdt,Eric William 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 54042.00 12 1.000000 Barkman,Molly Francesca 营养师 10 体育 体育-学生福利与发展 55500.00 12 1.000000Leigh Catherine IT 总线智能/数据分析 I 10 田径 运动-内部/外部运营 86478.00 12 1.000000 Hammel,Craig William 助理体育信息总监 10 田径 运动-内部/外部运营 89548.00 12 1.000000 Simorka,Brian Thomas 助理田径主任 10 田径 运动-内部/外部运营 90640.00 12 1.000000 Monk,Joshua L 助理田径主任 10 田径 运动-内部/外部运营 90913.00 12 1.000000 Gravley,Jeffrey Hoyle 主任 10 田径 运动-内部/外部运营113642.00 12 1.000000 Myers,Annabelle 副体育主管 10 体育 体育-内部/外部运营 123188.00 12 1.000000 Myers,Annabelle 副体育主管 10 体育 体育-内部/外部运营 123188.00 12 1.000000 Byrd,Matthew Aaron 副体育主管 10 体育 体育-内部/外部运营 128750.00 12 1.000000 Trammel,Harold W. 总教练 10 体育 体育-精神团体 40419.00 09 1.000000 Devlin,Sean Brennan 助理体育教练 10体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Latchford,Bradley Osceola 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Sandberg,Catherine Marie 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Wyeth,Katelyn Rebecca 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Noble,Erin Layne 营养师 10 体育 体育-学生福利&Dev 51500.00 12 1.000000 O'Kelly,Logan Salas 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利 &Dev 53560.00 12 1.000000 Bornholdt,Eric William 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利 &Dev 54042.00 12 1.000000 Barkman,Molly Francesca 营养师 10 体育 体育-学生福利 &Dev 55500.00 12 1.000000Leigh Catherine IT 总线智能/数据分析 I 10 田径 运动-内部/外部运营 86478.00 12 1.000000 Hammel,Craig William 助理体育信息总监 10 田径 运动-内部/外部运营 89548.00 12 1.000000 Simorka,Brian Thomas 助理田径主任 10 田径 运动-内部/外部运营 90640.00 12 1.000000 Monk,Joshua L 助理田径主任 10 田径 运动-内部/外部运营 90913.00 12 1.000000 Gravley,Jeffrey Hoyle 主任 10 田径 运动-内部/外部运营113642.00 12 1.000000 Myers,Annabelle 副体育主管 10 体育 体育-内部/外部运营 123188.00 12 1.000000 Myers,Annabelle 副体育主管 10 体育 体育-内部/外部运营 123188.00 12 1.000000 Byrd,Matthew Aaron 副体育主管 10 体育 体育-内部/外部运营 128750.00 12 1.000000 Trammel,Harold W. 总教练 10 体育 体育-精神团体 40419.00 09 1.000000 Devlin,Sean Brennan 助理体育教练 10体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Latchford,Bradley Osceola 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Sandberg,Catherine Marie 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Wyeth,Katelyn Rebecca 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Noble,Erin Layne 营养师 10 体育 体育-学生福利&Dev 51500.00 12 1.000000 O'Kelly,Logan Salas 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利 &Dev 53560.00 12 1.000000 Bornholdt,Eric William 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利 &Dev 54042.00 12 1.000000 Barkman,Molly Francesca 营养师 10 体育 体育-学生福利 &Dev 55500.00 12 1.000000Catherine Marie 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Wyeth,Katelyn Rebecca 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Noble,Erin Layne 营养师 10 体育 体育-学生福利与发展 51500.00 12 1.000000 O'Kelly,Logan Salas 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 53560.00 12 1.000000 Bornholdt,Eric William 助理体育教练 10体育 体育-学生福利与发展 54042.00 12 1.000000 Barkman,Molly Francesca 营养师 10 体育 体育-学生福利与发展 55500.00 12 1.000000Catherine Marie 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Wyeth,Katelyn Rebecca 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 45088.00 12 1.000000 Noble,Erin Layne 营养师 10 体育 体育-学生福利与发展 51500.00 12 1.000000 O'Kelly,Logan Salas 助理体育教练 10 体育 体育-学生福利与发展 53560.00 12 1.000000 Bornholdt,Eric William 助理体育教练 10体育 体育-学生福利与发展 54042.00 12 1.000000 Barkman,Molly Francesca 营养师 10 体育 体育-学生福利与发展 55500.00 12 1.000000