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伊萨蛋白 - 吡啶定衍生物作为针对结核分枝杆菌的烯酰基酰基载体蛋白还原酶（INHA）抑制剂
结核病是一个在全球范围内的问题，由于抗药性不断发展，对经济造成了负担。需要开发新的抗结核药物，并且可以通过抑制可毒靶标实现。结核分枝杆菌烯酰酰基载体蛋白（ACP）还原酶（INHA）是结核分枝杆菌存活的重要酶。在这项研究中，我们报告了可以通过抑制该酶来治疗结核病的伊萨蛋白衍生物的合成。化合物4L显示IC 50值（0.6±0.94 µm）类似于异念珠菌，但对MDR和XDR结核分枝杆菌菌株（MIC分别为0.48和3.9 µg/ mL）也有效。分子对接研究表明，这种化合物通过在活性部位使用相对未开发的疏水口袋结合。分子动力学用于研究和支持4L复合物与靶酶的稳定性。这项研究为新型抗结核药物的设计和合成铺平了道路。
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
uv-driven-priven-eff-cyclobutane-pyrimidine-dimers-in- ...
摘要：诸如DNA和RNA之类的遗传分子可能会受到紫外线（UV）辐射的破坏，形成结构光电剂，例如环丁烷 - 吡啶胺二聚体（CPD）。通过从相邻碱基的电荷转移的CPD自我修复是核酸对紫外线阳光的无核保护机制。在地球早期的表面上，这些自动化机制可能影响了最早的核苷酸序列的选择。到目前为止，在DNA中仅观察到了自我修复。在这里，我们首次表明，RNA对地球上的生命至关重要，并被认为是DNA的祖细胞，也可以通过从相邻基地的电荷转移来促进自我修复。我们确定了含CPD的DNA序列的自我修复的量子屈服，D（GAT = T）（0.44％）和RNA序列，GAU = U（0.23％），D（GATT），d（GATT）和GAUU，在285 nm通过UV / Vispropspocy和HPLC分析。我们研究了用超快紫外泵 - IR探针光谱法对自我修复负责的中间电荷转移（CT）状态的动力学。在二核苷酸GA和D（ga）中，我们发现CT状态的可比量子率为〜50％，而寿命为几百个picseconds。RNA链中的带电自由基可能导致RNA光化学中目前未考虑的反应，并可能有助于理解现代细胞中RNA损伤的形成和修复。
![d]嘧啶CDK7抑制剂](/simg/e/e9a603ac1d31b3e5576817785fb71c34fa5a5903.webp)
d]嘧啶CDK7抑制剂
靶向细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 为癌症治疗提供了一种有趣的治疗选择，因为这种激酶参与调节细胞周期和转录。在这里，我们描述了一种新的三取代吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物 LGR6768，它在纳摩尔范围内抑制 CDK7，并在整个 CDK 家族中表现出良好的选择性。我们使用 X 射线晶体学以 2.6 Å 分辨率确定了与 LGR6768 复合的完全活性 CDK2/细胞周期蛋白 A2 的结构，揭示了活性位点内的保守相互作用。结构分析和与对接至 CDK7 的 LGR6768 的比较解释了观察到的生化选择性，这与联苯部分的构象差异有关。在细胞实验中，LGR6768 通过抑制细胞周期 CDK 和 RNA 聚合酶 II 的羧基末端结构域的磷酸化来影响细胞周期和转录的调节。LGR6768 限制了几种白血病细胞系的增殖，引发了与 CDK7 抑制相关的蛋白质和 mRNA 水平的显著变化，并在剂量和时间依赖性实验中诱导了细胞凋亡。我们的工作支持了先前的发现，并为选择性 CDK7 抑制剂的开发提供了进一步的信息。
测试二氢吡啶酶缺乏症时，分析过程对血浆尿嘧啶的定量影响
1。Barin-Le Guellec C，Lafay-Chebassier C，Ingrand I等。与含有氟脂膜的化学疗法方案相关的毒性：法国的现实生活评估。EUR J癌。 2020; 124：37-46。 doi：10.1016/j.ejca.2019.09.0282。VanKuilenburg ABP。 二氢嘧啶脱氢酶以及5-氟尿嘧啶的效率和毒性。 EUR J癌。 2004; 40（7）：939-950。 doi：10.1016/j.ejca.2003.12.004 3。 Etienne MC，Lagrange JL，Dassonville O等。 癌症患者中二氢吡啶二氢化胺的种群研究。 J Clin Oncol。 1994; 12（11）：2248-2253。 doi：10.1200/jco.1994.12.11.2248 4。 Mattison LK，Fourie J，Desmond RA，Modak A，Saif MW，Diasio RB。 与高加索人相比，非裔美国人二氢吡啶酶缺乏酶缺乏症的患病率增加。 Clin Cancer Res。 2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。EUR J癌。2020; 124：37-46。 doi：10.1016/j.ejca.2019.09.0282。VanKuilenburg ABP。二氢嘧啶脱氢酶以及5-氟尿嘧啶的效率和毒性。EUR J癌。 2004; 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12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。2004; 40（7）：939-950。 doi：10.1016/j.ejca.2003.12.004 3。Etienne MC，Lagrange JL，Dassonville O等。 癌症患者中二氢吡啶二氢化胺的种群研究。 J Clin Oncol。 1994; 12（11）：2248-2253。 doi：10.1200/jco.1994.12.11.2248 4。 Mattison LK，Fourie J，Desmond RA，Modak A，Saif MW，Diasio RB。 与高加索人相比，非裔美国人二氢吡啶酶缺乏酶缺乏症的患病率增加。 Clin Cancer Res。 2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。Etienne MC，Lagrange JL，Dassonville O等。癌症患者中二氢吡啶二氢化胺的种群研究。J Clin Oncol。1994; 12（11）：2248-2253。 doi：10.1200/jco.1994.12.11.2248 4。 Mattison LK，Fourie J，Desmond RA，Modak A，Saif MW，Diasio RB。 与高加索人相比，非裔美国人二氢吡啶酶缺乏酶缺乏症的患病率增加。 Clin Cancer Res。 2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。1994; 12（11）：2248-2253。 doi：10.1200/jco.1994.12.11.2248 4。Mattison LK，Fourie J，Desmond RA，Modak A，Saif MW，Diasio RB。与高加索人相比，非裔美国人二氢吡啶酶缺乏酶缺乏症的患病率增加。Clin Cancer Res。 2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。Clin Cancer Res。2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。 有santé。 二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。 2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。 2022年9月20日访问。 6。 Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。2006; 12（18）：5491-5495。 doi：10.1158/1078-0432.ccr- 06-0747 5。有santé。二氢嘧啶脱氢酶缺乏症测试，以防止与氟亚胺相关的严重毒性。2018。https://www.has-sante.fr/jcms/c_2891090/en/screening-for-dihydropyrimidine-dehydredrogenate-debogenate-decorigation-to-decrase-the-the-the-the-the--------------卡皮替替滨 - 纳阿塔brief。2022年9月20日访问。6。Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。 DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。Meulendijks D，Henricks LM，Sonke GS等。DPYD变体的临床相关性C.1679T> G，C.1236G> A/HAPB3和C.1601G> A作为严重氟吡啶相关毒性的预测因素：对个体患者数据的系统综述和荟萃分析。lancet oncol。2015; 16（16）：1639-1650。 doi：10.1016/s1470-2045（15）00286-72015; 16（16）：1639-1650。 doi：10.1016/s1470-2045（15）00286-7
标题：靶向角蛋白 17 介导的嘧啶从头生物合成重编程以克服胰腺癌的化学耐药性作者：Chun-
标题：靶向角蛋白 17 介导的从头嘧啶生物合成重编程以克服胰腺癌的化学耐药性 作者：Chun-Hao Pan 1,2*、Nina V. Chaika 3*、Robert Tseng 1*、Md Afjalus Siraj 4、Bo Chen 1、Katie L. Donnelly 1、Michael Horowitz 1、Cindy V. Leiton 1、Sumedha Chowdhury 4、Lucia Roa-Peña 1、Lyanne Oblein 1、Natalia Marchenko 1、Pankaj K. Singh 3¶、Kenneth R. Shroyer 1¶、Luisa F. Escobar-Hoyos 4¶ 附属机构：1. 美国纽约州石溪市石溪大学文艺复兴医学院病理学系 2. 分子和3. 内布拉斯加大学医学中心病理学和微生物学系，内布拉斯加州奥马哈，美国 4. 耶鲁大学治疗放射学和分子生物物理学和生物化学系，康涅狄格州纽黑文，美国 *这些作者对这项工作贡献相同¶ 通讯作者 标题：K17 诱导的嘧啶生物合成驱动 PDAC 化学耐药性 关键词：胰腺癌、角蛋白 17、代谢重编程、嘧啶生物合成、二氢乳清酸脱氢酶 附加信息 财政支持：这项工作得到了胰腺癌行动网络转化研究基金的资助；资助编号 18-65-SHRO（KRS）、NCI K99-R00 CA226342-01（LFE-H）、赫什伯格基金会（LFE-H）、达蒙·鲁尼恩基金会（创新者奖 - LFE-H）、为纪念露丝·巴德·金斯伯格 (Ruth Bader Ginsburg) 而颁发的 AACR 胰腺癌研究奖（LFE-H）、以及石溪大学颁发的 Bahl IDEA 奖（KRS）。通讯作者：1. Pankaj K. Singh, PhD 940 Stanton L. Young Blvd., Oklahoma City, OK 73104 (405)-271.8001, pankaj-singh@ouhsc.edu 2. Kenneth R. Shroyer, MD, PhD 101 Nicolls Road, Stony Brook, NY 11794 (631) 444-3000, Kenneth.Shroyer@stonybrookmedicine.edu 3. Luisa F. Escobar-Hoyos, PhD, MS 15 York Street, New Haven, CT 06513 (203) 737-2003, luisa.escobar-hoyos@yale.edu
针对 DHODH（嘧啶从头生物合成中的限速酶）的新型强效抑制剂，可广谱抗 RNA 病毒，包括新出现的冠状病毒 SARS-CoV-2
熊瑞 2, † , 张雷克 3, † , 李世良 2, † , 孙元 3 , 丁敏一 2 , 王勇 1 , 赵永亮 1 , 吴艳 3 , 尚伟娟 3 , 蒋夏明 3 , 单继伟 2 , 沉子豪 2 , 童一 2 , 徐柳新 2 , 陈宇 1 , 英乐刘 1 , 邹刚 4 , Dimitri Lavillete 4 , 赵振江 2 , 王锐 2 , 朱丽丽 2 , 肖耕夫 3 , 兰柯 1 , 李洪林 2,* , 徐克 1,4,* 1 武汉大学生命科学学院病毒学国家重点实验室,