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通过模仿抑制突变 RAS- RAF 相互作用...
1 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学工程与自然科学研究生院；2 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学健康科学研究生院医学生物学与遗传学项目；3 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学健康科学与技术研究所 (SABITA) 癌症研究中心；4 土耳其伊斯坦布尔萨班哲大学工程与自然科学学院；5 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学国际医学院医学生物学系；6 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学工程与自然科学学院计算机工程系；7 土耳其伊斯坦布尔美迪波尔大学健康科学与技术研究所 (SABITA) 再生与修复医学研究中心 (REMER)
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
英国皇家空军米尔登霍尔基地 (MHZ) 2023 年 8 月 31 日星期四
注意：• 现役人员：要报名参加 Space A 旅行，您必须处于休假状态：旅行时，您需要提供休假文件的副本 • 现役人员无人陪伴的家属：要参加 Space A 计划，您需要提供相应的已签名的 4 类或 5 类信函
英国皇家空军米尔登霍尔基地 (MHZ) 2022 年 9 月 21 日星期三
注意：• 现役人员：要报名参加 Space A 旅行，您必须处于休假状态：旅行时，您需要提供休假文件的副本 • 现役人员无人陪伴的家属：要参加 Space A 计划，您需要提供相应的已签名的 4 类或 5 类信函
RAF 抑制剂靶向癌症治疗的耐药性
摘要 RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在癌症生物学中起着明确的作用，靶向该通路可使大多数癌症完全或部分消退。近年来，癌症基因组研究表明，异常激活RAS/RAF/MEK/ERK信号的基因改变主要发生在RAF或上游，这促使人们广泛开发用于癌症治疗的RAF抑制剂。目前，第一代RAF抑制剂已被批准用于治疗BRAF(V600E)突变的晚期癌症。虽然这些抑制剂在临床治疗中取得了良好的效果，但由于快速上升的耐药性，其疗效被削弱。此外，RAS活性过高的癌症对这些药物表现出内在的耐药性。为了解决这些问题，第二代RAF抑制剂已经问世并正在进行临床评估。在这里，我们总结了 RAF 抑制剂耐药性机制研究的最新成果，并讨论了开发具有更好治疗指数的下一代 RAF 抑制剂中的关键问题，这可能为改善使用 RAF 抑制剂的靶向癌症治疗提供见解。
英国皇家空军布莱兹诺顿防御机场手册 (DAM)
国防机场手册 (DAM) 可通过 BZZ 运营支援联队 (OSW) MODNet 网站获取，并发布在互联网上，网址为 https://raf.mod.uk/our- organization/stations/raf-brize-norton/。如需有关任何附件的更多信息，请联系 BZZ 机场运营部门 (01993 895315)。DAM 包含有关机场运营的详细信息。但是，军事航空信息出版物 (Mil AIP) 1 和 No1 航空信息文档股 (AIDU) 的其他产品包含最新的机场数据和规划文档。确保 DAM 内容反映机场物理特性的主要方法是机场安全案例 (AdSC)。AdSC 充当单一标准化框架，可实现面向责任人 (DH) 的组织内部以及 BZZ 的 DH 链和指挥官航空联队 (CAW) 之间的一致沟通。 AdSC 的目的是收集理由和证据，以证明机场符合监管规定 2 并提供支持空中运营的“安全运营环境”。BZZ 还拥有国防机场保障框架 (DAAF) 3 ，该框架确保 DAM 向军事和民用运营商通报 BZZ 设施、服务、操作程序和已知的机场危险。除非重大修订使得全面重新发布更为合适，否则本文件将定期（尽可能每年一次）重新发布。本文件及其附件中包含的错误通知应发送至 BZZ-AirfieldAssurance@MOD.UK 。< 原始签名 > OC 运营支持 Wg（机场运营商）英国皇家空军布莱兹诺顿 24 年 12 月 4 日
保卫北方天空 1915 - 1995 - 英国皇家空军博物馆
我很高兴欢迎大家参加皇家空军历史学会组织的首次大型区域研讨会。我要特别欢迎纽卡斯尔大学校长里德利子爵，并通过他代表学会向军事教育委员会表示热烈的感谢，感谢他们给予我巨大的道义和实际支持。我很高兴看到许多成员都出席了会议。我也很高兴欢迎皇家空军的强大力量，由 AVM Tony Bagnall、AOC 11 组以及他在 Boulmer、Buchan、Fylingdales、Leeming、Leuchars 和 Staxton Wold 的防空站的出席。很高兴看到今天的北方天空保卫者们全力以赴。我要提前感谢所有的演讲者，他们在几个月的时间里对我的甜言蜜语和经常打扰我的指导做出了非常愉快的回应。我知道他们非常努力地撰写论文。他们为研讨会带来了丰富的经验和见解。除了他们之外，我还要提到皇家炮兵历史信托基金会的菲利普·安尼斯，他虽然不能出席，但他关于北方防空防御的宝贵论文将被收录在当天出版的报道中。最后，我要感谢纽卡斯尔大学继续教育系主任空军上校伊恩·福斯特的支持，以及他的两名工作人员瓦尔·亚当斯夫人和卡伦·柯里小姐，他们的努力为当天的活动做出了出色的行政安排。在介绍当天的主题时，我想说，也许空中力量中没有哪一个方面比防空的历史更悠久，或者显示出更大的原则连续性。我们可以回溯近 90 年研究它的演变，我们将从研究当时被认为威胁英国的威胁开始我们的旅程，包括这些北方的天空。
保卫北方天空 1915 - 1995 - 英国皇家空军博物馆
我很高兴欢迎大家参加皇家空军历史学会组织的首次大型区域研讨会。我要特别欢迎纽卡斯尔大学校长里德利子爵，并通过他代表学会向军事教育委员会表示热烈的感谢，感谢他们给予我巨大的道义和实际支持。我很高兴看到许多成员都出席了会议。我也很高兴欢迎皇家空军的强大力量，由 AVM Tony Bagnall、AOC 11 组以及他在 Boulmer、Buchan、Fylingdales、Leeming、Leuchars 和 Staxton Wold 的防空站的出席。很高兴看到今天的北方天空保卫者们全力以赴。我要提前感谢所有的演讲者，他们在几个月的时间里对我的甜言蜜语和经常打扰我的指导做出了非常愉快的回应。我知道他们非常努力地撰写论文。他们为研讨会带来了丰富的经验和见解。除了他们之外，我还要提到皇家炮兵历史信托基金会的菲利普·安尼斯，他虽然不能出席，但他关于北方防空防御的宝贵论文将被收录在当天出版的报道中。最后，我要感谢纽卡斯尔大学继续教育系主任空军上校伊恩·福斯特的支持，以及他的两名工作人员瓦尔·亚当斯夫人和卡伦·柯里小姐，他们的努力为当天的活动做出了出色的行政安排。在介绍当天的主题时，我想说，也许空中力量中没有哪一个方面比防空的历史更悠久，或者显示出更大的原则连续性。我们可以回溯近 90 年研究它的演变，我们将从研究当时被认为威胁英国的威胁开始我们的旅程，包括这些北方的天空。
PAN -RAF抑制剂Tovorafenib患者的1阶段研究...
BRAF和NRA的抽象目的基因组改变是恶性黑色素瘤和其他实体瘤中的致癌驱动因素。Tovorafenib是一种研究，口服，选择性，CNS-PENETRANT，小分子，II型PAN-RAF抑制剂。这项第一个人类1期研究探讨了Tovorafenib的安全性和抗肿瘤活性。方法对复发或难治性晚期实体瘤的成年患者进行了两部分研究，包括剂量升级阶段和剂量扩张阶段，包括分子定义的黑色素瘤患者。主要目标是每隔一天（Q2D）或每周一次（QW）评估一次Tovorafenib的安全性，并在这些时间表上确定最大耐受性和建议的2阶段剂量（RP2D）。次要目标包括评估抗肿瘤活性和Tovorafenib药代动力学。对149例患者进行了tovorafenib的结果（Q2d n = 110，QW n = 39）。Tovorafenib的RP2D定义为200 mg Q2d或600 mg QW。在剂量扩张阶段，Q2D队列中的80名患者中有58例（73％），QW队列中的19名患者中有9名（47％）发生≥3级不良事件。这些总体中最常见的是贫血（14例，14％）和丘疹性皮疹（8例患者，8％）。在Q2D扩张阶段的68名可评估患者中，有10例（15％）在16例（50％）BRAF突变阳性黑色素瘤中的16例患者中有10例（15％）的反应，其中包括RAF和MEK抑制剂。在QW剂量扩张阶段，NRAS突变阳性黑色素瘤对RAF和MEK抑制剂的可评估患者没有反应。 9名患者（53％）对稳定疾病的反应最佳。QW剂量给药与Tovorafenib在400-800 mg的全身循环中的最小积累有关。结论两种时间表的安全性均可接受，QW以600 mg QW的RP2D剂量为将来的临床研究首选。Tovorafenib在BRAF突变的黑色素瘤中的抗肿瘤活性是有希望的，并且在多种环境中持续临床发育是合理的。clinicaltrials.gov标识符NCT01425008。