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II 型 RAF 抑制剂托沃拉非尼在复发/难治性儿童低级别胶质瘤 (pLGG) 中的应用：II 期 FIR 中生长速度可逆性降低
1 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院费城儿童医院儿科肿瘤科；2 美国伊利诺伊州芝加哥安与罗伯特 H. 卢里儿童医院；3 澳大利亚新南威尔士州兰德威克悉尼儿童医院儿童癌症中心；4 澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学洛伊癌症研究中心儿童癌症研究所；5 澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学临床医学院；6 美国华盛顿特区儿童国家医院；7 丹麦哥本哈根哥本哈根大学医院 - Rigshospitalet 儿科和青少年医学部；8 荷兰乌得勒支马克西玛公主儿科肿瘤中心；9 澳大利亚昆士兰州南布里斯班昆士兰儿童健康医院和健康服务中心； 10 瑞士苏黎世大学儿童医院肿瘤科；11 美国纽约州纽约市纽约大学朗格尼健康中心；12 加拿大魁北克省魁北克市拉瓦尔大学儿童太阳中心儿科；13 美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学神经内科、神经外科和儿科系；14 美国加利福尼亚州布里斯班 Day One Biopharmaceuticals；15 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学
治疗诊断学 致癌非V600突变逃避...
Ser/Thr 激酶 RAF，特别是 BRAF 亚型是致癌突变的主要靶点，在各种癌症中都发现了许多突变。然而，除 V600E 之外的这些突变如何逃避 RAF 蛋白的调节机制并因此引发其致癌性仍不清楚。方法：在本研究中，我们使用诱变、肽亲和力测定、免疫沉淀、免疫印迹和互补分裂荧光素酶测定以及小鼠异种移植肿瘤模型来研究 RAF 的功能如何由 Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同调节，以及这种调节机制如何被普遍的非 V600 突变逃避。结果：我们发现 Cdc37/Hsp90 分子伴侣与成熟的 BRAF 蛋白结合，与 14-3-3 支架一起促进 BRAF 蛋白从活性开放二聚体转变为非活性封闭单体。大多数非 V600 突变富集在 BRAF 的 Cdc37/Hsp90 结合片段上或周围，这会削弱 CDc37/Hsp90 分子伴侣与 BRAF 的结合，从而使 BRAF 处于有利于二聚化的活性开放构象中。这些具有高二聚体倾向的 BRAF 突变体维持了长时间的 ERK 信号传导，并且在体外和体内被 RAF 二聚体破坏剂 plx8394 有效靶向。相反，CRAF 和 ARAF 以未成熟单体的形式存在，与 Cdc37/Hsp90 分子伴侣高度包装，在 RAS-GTP 与其 N 端结合以及 14-3-3 支架与其 C 端结合的驱动下，二聚化后释放。成熟的 CRAF 和 ARAF 二聚体也像非 V600 BRAF 突变体一样维持了长时间的 ERK 信号传导，这是由于缺乏 C 端 Cdc37/Hsp90 结合片段。结论：Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同促进 RAF 蛋白从开放活性二聚体转变为封闭无活性单体。非 V600 突变会破坏这种调节机制，并将 RAF 困在二聚体中，而二聚体可能成为 RAF 二聚体破坏剂的目标。
II型泛-RAF抑制剂Tovorafenib在BRAF-融合黑色素瘤中的临床活性
1。Hutchinson Ke等。Clin Cancer Res。 2013; 19（24）：6696-6702。 2。 Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Clin Cancer Res。2013; 19（24）：6696-6702。 2。 Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2013; 19（24）：6696-6702。2。Botton，T。等。 CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Botton，T。等。CellRep。2019; 29（3）：573-588。 3。 Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。CellRep。2019; 29（3）：573-588。3。Sun Y等。 Neuro oncol。 2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Sun Y等。Neuro oncol。2017; 19（6）：774-785。 4。 Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2017; 19（6）：774-785。4。Olszanski等。 Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Olszanski等。Ann Oncol。 2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Ann Oncol。2017; 28（Suppl_5）：Abstr。 4583。 5。 Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。2017; 28（Suppl_5）：Abstr。4583。5。Kilburn L等。 Neuro oncol。 2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。 6。 Wright K等。 Neuro oncol。 2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。 7。 提供K等。 海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。Kilburn L等。Neuro oncol。2022; 24（suppl_7）：vii89并介绍了海报。6。Wright K等。Neuro oncol。2020; 22（增刊2）：II46和相关的演示。7。提供K等。海报P250发表于：2021年结缔组织肿瘤学会年会； 2021年11月10日至13日；虚拟会议。
东英吉利地区住房办公室
欢迎来到位于英国皇家空军莱肯希思基地的东英吉利地区住房办公室。我们致力于提供优质服务，为我们的军人在三基地地区提供充足的住房。我们有三个军人家庭住房 (MFH) 区，分别位于英国皇家空军莱肯希思基地、英国皇家空军米尔登霍尔基地和英国皇家空军费尔特韦尔基地。此外，基地周边地区还有大量社区住房可供选择。英国皇家空军莱肯希思住房办公室（2 号门附近的 429 号楼）提供区域地图和一些预先批准的租赁清单。抵达后，请确保您已预约参加军人家庭准备中心的新移民简报会。如果您无法在抵达后的第一周内参加简报会，请发送电子邮件至住房办公室 48CES.housingasisstance@us.af.mil 告知我们您已到达，我们可以在您等待参加简报会时为您提供一些信息。**如果您是 E4 或以下级别，服役年限不足 3 年，且您的命令规定无人陪伴或已婚军人，并且您被视为地理单身汉，您或您的担保人必须在安排住宿之前联系宿舍管理办公室。通常，您将被分配到宿舍，否则可能会对您造成经济影响。英国皇家空军莱肯希斯宿舍管理处：DSN 314-226-2101（按照提示操作）电子邮件 48CES.dormmanagers@us.af.mil 英国皇家空军米尔登霍尔宿舍管理处：DSN 314-238-5735 电子邮件 100CES.UHO@us.af.mil 临时住宿设施联系电话： 英国皇家空军莱肯希斯基地 Liberty Lodge：DSN 226-6700 / 01638 526700 英国皇家空军米尔登霍尔基地 Gateway Inn：DSN 238-2407 / 01638 542407 英国皇家空军莱肯希斯基地住房办公室，429 号楼 开放时间：周一/周三/周五：0800-1130 / 1300-1530周二/周四：1300-1530 美国节假日：英国开放节假日：关闭 援助团队 (TLA/OHA/AOHA)：电话：01638 522101 或 DSN 226-2101 选项 1，选项 1 电子邮件：48CES.Housingassistance@us.af.mil 转介团队 (社区住房)：电话：01638 522101 或 DSN 226-2101 选项 1，选项 2 电子邮件：48CES.Referral@us.af.mil 设施 (MFH 居住者 (检查/维护)/MFH 等候名单)：电话：01638 522101 或 DSN 226-2101 选项 1，选项 3/4 电子邮件： 48CES.MFH@us.af.mil 如果您有兴趣，请在 https://www.homes.mil/heat 上申请军人家庭住房 (MFH) 查看军人家庭住房候补名单（仅限内部 NIPR 访问）：https://usaf.dps.mil/sites/48FW/48thMissionSupportGroup/48thCES/HousingOffice/Waitlist/SitePages/Home.aspx 家具管理科 (FMS)，英国皇家空军 Feltwell 大楼 73：周一/周二/周三 - 0830-1530 周四 - 1030-1530 周五 - 0830-1500
DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
已发布版本的引文：Ranieri, CM、Moioli, RC、Romero, RAF、de Araujo, MFP、De Santana, MB、Montino Pimentel, J 和 Vargas, PA 2020，揭幕
摘要 —帕金森病 (PD) 是一种神经退行性疾病，在世界人口中患病率不断上升，其特征是运动和认知症状。尽管 PD 患者的皮质脑电图读数通常用于输入不同的机器学习框架，但直接受影响的区域集中在一组皮质下核和相关区域，即所谓的运动回路。由于这些区域只能通过侵入性程序（例如局部场电位 (LFP) 测量）直接访问，因此大多数数据收集必须依赖于动物模型。据我们所知，到目前为止，还没有以运动回路 LFP 数据为中心的基于神经网络的分析报告。在这项工作中，我们训练和评估了一组深度神经网络，数据集来自狨猴，其中 LFP 读数来自健康和帕金森病患者。我们分析了每个训练过的神经网络的输入和来自中间层的表示。使用了 CNN 和 ConvLSTM 分类器，准确率高达 99.80%，以及基于 CNN 的自动编码器，该编码器也已证明可以学习与 PD 相关的表征。结果和分析提供了进一步的见解，并促进了对帕金森病相关因素的研究。索引术语 — 帕金森病、LFP 分析、深度学习、归因方法、计算神经科学。
生物标志物可预测 KRASG12C 抑制剂在肺癌治疗中的成功率
研究人员开发了一种特殊的测试方法，称为邻近连接试验，以测量 RAS 和 RAF 在癌细胞内相互作用的频率。他们的结果表明，RAS-RAF 相互作用较强的肿瘤也具有更高水平的活性 RAS 信号传导，这与对 KRASG12C 抑制剂的更好反应有关。
D2.1 跨域参考架构...
摘要 本报告对应于 OPEN DEI 项目的“WP2 - OPEN DEI 跨行业数字平台联盟”的可交付成果 D2.1，并为构建数字平台的参考架构领域最相关的工作提供了有用的见解，以支持 OPEN DEI 所针对的四个行业（即制造业、农业、能源和医疗保健）的数字化转型之旅。第 2 章中介绍的最新技术描述了通用架构和标准架构，而第 3 章介绍了 OPEN DEI 所涉及领域的一些相关项目示例。第 4 章代表了 OPEN DEI 参考架构框架 (RAF) 规范的基础，定义了基本原则、互操作性需求和 RAF 规范的首次发布。OPEN DEI RAF 将基于 6 个主要基本原则（互操作性、开放性、可重用性、避免供应商锁定、安全性和隐私性、支持数据经济）并遵循 6C 架构模型。此处描述的见解将用于 OPEN DEI 项目的后续活动（例如跨领域工作组），而进一步的进展和经验教训将在本报告的下一轮迭代中记录，该报告将于 M24（2021 年 5 月）发布。