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靶向 Clp 蛋白酶的 BacPROTAC：一种有前途的抗分枝杆菌药物研发策略
两千年来，结核病 (TB) 夺走的生命比世界上任何其他传染病都要多。2021 年，世界卫生组织 (WHO) 估计有 1060 万人被诊断出患有结核病，导致 140 万 HIV 阴性患者死亡。耐多药结核病 (MDR-TB)（定义为至少对利福平 (RIF) 和异烟肼 (INH) 具有耐药性）和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的出现是未来几年要克服的主要挑战。我们最近对该领域的投资和研究工作进行了广泛的分析，总体目标是到 2030 年实现消除结核病的既定里程碑。在过去几年中，在将多种有前景的化合物推进到临床开发阶段方面取得了显着进展，每种化合物都具有不同的作用机制。但值得注意的是，已经出现了对目前某些抗结核药物产生耐药性的分枝杆菌菌株。创新的蛋白水解靶标嵌合体 (PROTACs) 蛋白质降解方法的探索已成为发现新型抗菌药物的可行途径。虽然泛素系统是真核细胞独有的，但某些细菌使用类似的降解系统，该系统依赖于 ClpC:ClpP (ClpCP) 蛋白酶对磷酸化精氨酸残基 (pArg) 的识别，从而导致蛋白质降解。在这篇评论文章中，我们描述和分析了利用细菌蛋白水解机制 (BacPROTACs) 的 PROTACs 设计新型抗结核药物的进展。范围声明。由于耐药菌株的出现，开发用于治疗结核病的新型药物被认为迫切需要。在此背景下，引进能够减轻疾病并实现世界卫生组织所概述的目标的新技术势在必行。在创新策略中，降解对杆菌生存至关重要的蛋白质有望产生新药物，特别是那些对治疗潜伏（非复制性）结核分枝杆菌有效的药物。从这个角度来看，我们介绍了结核分枝杆菌治疗领域取得的进展和遇到的障碍
对结核病感染的先天和适应性免疫
结核病（TB）仍然是迄今为止传染病死亡率的主要原因之一。根据世卫组织发布的最新“全球结核病报告”，2022年有1060万例新病例和130万人死亡（1）。因此，结核病仍然是世界上最致命的传染病，仅在2019年至2021年大流行期间被Covid-19超过了。tb是由结核分枝杆菌（MTB）引起的，该结核病是由罗伯特·科赫（Robert Koch）在1882年识别的。减少MTB感染传播的基本支柱之一是准确且快速的诊断。当前的结核病诊断包括培养，涂片，GenExpert MTB/RIF（XPERT），干扰素释放分析（IGRAS），成像检查等。但是，传统的细菌培养物生长发现是耗时的。基于酸性染色的涂片诊断的敏感性很低。 XPERT对于发展中国家的广泛临床用途却是昂贵且不切实际的，尽管它既快速又敏感。 IGRAS无法区分无症状的潜在结核病感染和活动性结核病疾病。成像检查的特定景点很低（2-4）。因此，结核病的诊断仍然具有挑战性。在这本社论中，我们介绍了一个研究主题，其中包括许多研究，这些研究研究了TB诊断中的新型诊断方法，以及几篇重点介绍不同主题的评论论文，并指出了未来研究的方向。抗原ESAT -6/CFP10（EC），是MTB的蛋白质，在BCG菌株中不存在，在IGRA诊断中已被广泛用作MTB刺激剂。Phat等。Phat等。在一项前瞻性队列研究中，Yuan等人。 招募了357例患者，以评估该EC皮肤测试的敏感性和特定性，该患者是通过皮内注射重组EC蛋白进行的。 他们的数据表明，根据临床参考标准，对患者EC皮肤测试的敏感性和特定性为71.52％和65.45％。 通过靶向和基于知识的方法研究了抗TB化学疗法期间脂质相关基因的表达，以评估脂质的潜在使用 -在一项前瞻性队列研究中，Yuan等人。招募了357例患者，以评估该EC皮肤测试的敏感性和特定性，该患者是通过皮内注射重组EC蛋白进行的。他们的数据表明，根据临床参考标准，对患者EC皮肤测试的敏感性和特定性为71.52％和65.45％。通过靶向和基于知识的方法研究了抗TB化学疗法期间脂质相关基因的表达，以评估脂质的潜在使用 -
海报会话程序
＃1.1 173印度太平洋珊瑚礁积聚和生态社区结构Ramos，Riovie的时空趋势；摩根，凯尔＃1.2 211加勒比珊瑚礁群岛丈夫的形成；东，霍莉； gulliver，波琳； Hocking，Emma＃1.3 238全新世百慕大礁的内部结构：高纬度珊瑚礁的发展替代方案？islas-dominguez，爱德华多；吉斯勒（Eberhard）； Hudson，J。Harold＃1.4 268热带气候变异性以及在Orbicella和Siderastrea珊瑚骨骼中记录的环境压力源的影响，伯利兹，中美洲Diers，Diana； Raddatz，Jacek； Gischler，Eberhard＃1.5 534始新世珊瑚礁珊瑚（Astreopora）Mono，Phyllis的钙化特征； Regina的Mertz-Kraus；路透社，马库斯； Kołodziej，Bogusław； Stefanskyi，Vadim L。； Methner，Katharina A。； Brachert，Thomas C.＃1.6 611研究生物地层学的进步：分析RIF地区的白垩纪有孔虫，以进行古地理分析IMAM，ADIL； Yousfi，穆罕默德·扎卡里亚（Mohamed Zakaria）； budad，larbi； Soukaina Jaydawi＃1.7 619对多种压力源的珊瑚生长反应：印度尼西亚Belitung锡岛的沉积物径流和Heatwaves。渡边，塔卡基伊（Takaakii K。）； Pfeffer，Miriam； Nurhidayati，Ayu Utmi； Garbe-Schönberg，Dieter；弗里克，丹尼尔·A。 Cahyarini，Sri Yudawati＃1.8 642在北苏拉威岛（印度尼西亚）的曼卡岛硬质和柔软的珊瑚色礁石地块的鱼类社区。英寸，劳拉；凯特（Inman）； Ompi，Medy；一年，罗伯特；贝亚胡达（Yehuda）； Schupp，Peter J。； Reverter，Miriam＃1.9 850 Cor Reef Food Web和Energy Fluxes for Global Change Paul Costasec，Emma Lucile的高脆弱性； Nina，Schiettekatte；莫拉伊，雷纳托；凯西，约旦；布兰德尔，西蒙； Delecambre，Zoe；地板，塞尔吉奥；艾伦（Alan）弗里德兰德（Friedlander）； Nunes，卢卡斯；丹斯，布鲁诺；帕拉维奇尼（Parravicini），瓦莱里亚诺（Valeriano）＃1.10 851海洋变暖和海洋酸化对Blanca及其相关的微生物组figuerola的长期影响；加拉布（Joaquim） Pressà-Domènech，马克； Capdevila，Pol； Mirasole，爱丽丝；巴索尔，波尔；德尔·坎波（Del Campo），哈维尔（Javier）； Teixidó，Núria
Microsoft Word - EPMES nr 2008-012 CATSALW 最终报告 EN rev 3 july09.doc
缩写 AEMG 战争物资出口授权（法国） ATMG 过境许可证（法国） ALV 自动许可证验证 AOC 航空运营商证书 AP 事先批准（法国） APD 出口证书（法国） ASC 航空安全委员会 CAA 民航局 CGA 总控制武装部队（法国）CIEEMG 出口研究部际委员会战争物资（法国） CDIU 中央进出口服务局（荷兰） CEN 海关执法网络 CIT MAP 打击非法贩运机制评估项目 (SIPRI) CN 通用术语 CNOA 国家行动中心 COARM 常规武器出口工作组（欧盟理事会） ) CTE 技术操作检查员 DAS 战略事务代表团（法国） DGA 军备总局（法国） DGAG Direction Générale de l'Aviation Civile （法国） DGDDI Direction Générale des Douanes et Droits Indirects （法国） DG TREN 欧盟委员会运输和能源总司 DIS 海关信息中心 （荷兰） DVC 交付验证证书 EASA欧洲航空安全局 ECS 出发前申报（荷兰） EDI 电子数据交换 EUC 最终用户证书（荷兰、瑞典） EU TWIX 欧洲联盟 - 野生动物贸易信息交换 GGE 政府专家组 GODUN 欧盟理事会全球裁军和军备控制工作组 HS 统一系统 IATA 国际航空运输协会 ICAO 国际民用航空组织 ISP（国家）战略产品检查局（瑞典） LEOM 许可和执法官员会议（荷兰） LFV Luftfartsverket（瑞典） MANPADS 便携式防空系统 MCI Muiden Chemie International （荷兰） OIELS 开放个人出口许可证 OL 运营许可证 PDOD 交付后继续转移 RFI 信息请求 RIF 风险信息表（仅适用于欧盟成员国） SAD 单一行政文件 SALW 小武器 轻武器 SGDN Secrétariat Général de la Défense Nationale（法国）
秋天，1964年
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马里抗酸阳性疑似结核病患者中非结核分枝杆菌的流行情况
分枝杆菌属包括导致人类和动物结核病 (TB) 的结核分枝杆菌复合群 (MTBC) 的种、导致麻风病的麻风分枝杆菌，以及通常称为非典型或非结核分枝杆菌 (NTM) 的分枝杆菌种，其中包括导致布鲁里溃疡的溃疡分枝杆菌。与 MTBC 组成员不同，NTM 不是人类的专性寄生虫，而是土壤和水的正常居民，可以在天然水源和处理过的水源中找到 [1]。已正式确认的 NTM 有 200 多种 [2]，其中已知约 25 种与人类疾病密切相关。一些种与引起类似 TB 症状的肺部疾病有关 [1]。由于它们的栖息地，人类每天都会接触到这些细菌。因此，必须将 NTM 病与简单的定植或临床样本污染（例如自来水）区分开来 [1,3]。与结核病不同，NTM 引起的疾病的全球流行病学尚不明确。从临床标本中分离 NTM 的病例主要见于工业化国家，患病率和发病率各不相同。基于肺部标本分离株的研究报告称，2004 年至 2006 年美国的患病率为每 100,000 人 1.4 至 6.6 人 [ 4 ]，2010 年加拿大安大略省的患病率为每 100,000 人 9.8 人 [ 5 ]，2020 年德国的患病率为每 100,000 人 5.8 人 [ 6 ]。也有报告称，2012 年英格兰的发病率为每 100,000 人 6.1 人 [ 7 ]，2020 年德国的发病率为每 100,000 人 5.3 人 [ 6 ]。在结核病流行国家，NTM 的报告频率较低，并且主要发生在高危人群中，特别是具有易感条件或免疫力低下的人群 [ 8 ]。然而，工业化国家的经验表明，结核病负担的下降也增加了发现的 NTM 病例数。随着另一种环境下结核病防治规划的加强，我们或许也会看到类似的情况，对中低收入国家而言，诊断和临床治疗的挑战将日益加大[9]。NTM 肺病的诊断基于临床、放射学和微生物学标准[1]。在大多数资源有限的国家，基本上无法进行以实验室为基础的 NTM 检测，无法与 MTBC 相区分并确定其菌种。显微镜检查是最容易获得的技术，它将 MTBC 和 NTM 识别为抗酸杆菌 (AFB)，但无法区分它们。自 2010 年以来，世界卫生组织 (WHO) 已推荐使用 GeneXpert MTB/RIF（Xpert）等快速分子检测作为结核病诊断的初始检测，该检测具有更高的灵敏度和特异性 [10]。该检测仅可识别样本中是否存在 MTBC 菌种。如果 AFB 阳性痰液样本经 Xpert 检测呈 MTBC 阴性，则可能提示感染 NTM [11]。在马里，已报道过 NTM 感染病例，特别是在抗结核治疗失败或结核病治愈后复发的患者中 [ 12 ]。在该国引入 Xpert 后，AFB 涂片阳性而 Xpert 检测阴性的疑似 NTM 感染病例报告更频繁 [ 13 ]。
直接从痰液中直接检测结核病检测的流线型护理点crist测试
直接从痰液中直接从痰液中检测到结核病检测的流线型护理点测试。 5,6，Padmapriya Banada 2，＃，Yingda L. Xie 2，＃，Cameron Myhrvold 1,7,8,9，＃，＃，†1普林斯顿大学分子生物学系，普林斯顿新泽西州，新泽西州普林斯顿大学，08544，美国08544，美国，美国2公共卫生研究所，新吉尔特吉尔特尔医学院，新吉尔斯医学院，新泽西州，新泽西州，新泽西州。 Epidemiology of Microbial Diseases, Yale School of Public Health, New Haven, Connecticut, United States of America 4 Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine Section, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, United States of America 5 Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas (CIDEIM), Cali, Colombia 6 Universidad Icesi, Cali, Colombia 7 Department of Chemical and Biological工程，普林斯顿大学，新泽西州普林斯顿大学，美国08544，美国8 Omenn-Darling Bio Giogineering Institute，普林斯顿大学，新泽西州普林斯顿大学，新泽西州，08544，美国9美国，普林斯顿大学，普林斯顿大学，普林斯顿大学，新泽西州，新泽西作者同样贡献＃这些作者同样贡献†相应的作者：cmyhrvol@princeton.edu摘要结核分枝杆菌（MTB）是对全球健康的主要威胁，每年造成超过100万人死亡。我们试图开发一种基于CRISPR的等温测定法，再加上兼容，直接的样品处理技术，用于护理点。为了阻止病例的潮流并最大程度地提高了早期干预措施的机会，迫切需要在资源不足的地区负担得起，简单的结核病诊断手段。在这里，我们将重组酶聚合酶扩增（RPA）与CAS13A和CAS12A相结合，以创建两个并行的单锅测定，它们检测MTB的两个保守元素（IS6110和IS1081）和一个内部对照人类DNA。这些测定显示与横向流相兼容，并且很容易冻干。我们的最终测定在痰液中的各种细菌载荷（10 5至10 2 CFU/mL）上表现出敏感性。对于M. Bcg的M. Bovis bcg的M. BCG，测定法检测限为69.0（51.0 - 86.9）CFU/ML的MTB菌株H37RV为MTB菌株H37RV和80.5（59.4 - 101.6）CFU/ML。我们的测定法没有针对广泛的细菌/真菌分离株的交叉反应性。对13个盲痰样品的临床测试显示，与培养物相比，100％（6/6）的灵敏度和100％（7/7）的特异性。我们的测定法在临床样品中表现出与微生物黄金标准，结核病培养以及对核酸最先进的GenExpert MTB/RIF Ultra的敏感性。这项技术以快速且强大的格式简化了从样品提取到测定读数的诊断，这使其成为结合放大和检测的第一个测试，同时与横向流动和冻干兼容。
SECURITY ACTION宣言事业者一覧(东京)
都道府県事业者名／屋屋号市区町村・町名业种 取组段阶 东京都 TRC合同会社 足立区栗原 农业・林业 二つ星 东京都株式会社suパイスワークスホールディングsu 台东区浅草桥 农业・林业 二つ星 都银座农园株式会社 中央区银座农业·林业二つ星 东京都有限公司 中央区银座 农业·林业二つ星 东京都医疗AI推进机构株式会社 中央区日本桥大伝马町 农业·林业二つ星 都 梅村ワタナ／ムエタイハウsu 文京区大冢农业・林业 二つ星东京都株式会社 ウミガメ 豊岛区西池袋 农业・林业 二つ星 东京都 JapanGold 株式会社 港区赤坂鉱业・采石业・砂利采取业 二つ星 东京都株式会社 中央区日本桥 鉱业・采石业・砂利采取业 二つ星 东京都株式会社 广瀬 防水 あきる野市伊奈建设业 二つ星 东京都有限公司 カネショウ あきる野市戸仓建设业 二つ星东京都株式会社FAITHFUL あきる野市山田建设业二つ星东京都株式会社日栄测量设计 あきる野市二宫建设业二つ星东京都有限公司株式会社サninushisuテームあきる野市二宫建设业 二つ星 东京都株式会社里加鲁建设 稲城市坂浜建设业 二つ星东京都有限公司会稲城防灾设备 稲城市东长沼建设业 二つ星东京都株式会社寿々木工务店 稲城市百村建设业 二つ星 东京都 斋须翔太／SKSERVICE 羽村市五ノ神 建设业 二つ星 东京都株式会社 ネオインテリジェンス 葛饰区お花茶屋 建设业 二つ星 东京都 株式会社rianズマップ葛饰区お花茶屋建设业 二つ星 东京都有限公司 福相兴芸社 葛饰区奥戸 建设业 二つ星 东京都下司奏／riハウsuサポート 葛饰区水元建设业 二つ星 东京都株式会社 三郷新星兴业 葛饰区西水元 建设业 二つ星东京都菊地隆雄葛饰区西水元建设业二つ星东京都双叶ライン株式会社葛饰区西水元建设业二つ星东京都有限公司片仓タイル工业葛饰区西水元建设业二つ星东京都株式会社HRC葛饰区东金町建设业二つ星东京都株式会社黒田电设葛饰区东金町建设业二つ星东京都株式会社暁建设 葛饰区立石建设业二つ星东京都株式会社サkurarufu江戸川区一之江建设业二つ星东京都有限公司萨摩江戸川区一之江建设业 二つ星东京都有限公司美创建江戸川区一之江建设业 二つ星东京都有限公司东京岩井兴业江戸川区春江町3丁目建设业 二つ星东京都株式会社ＳＡＫＵＲＡＷＯＲＫ'Ｓ 江戸川区江建设业 二つ星东京都 アイエ松suai工业江戸川区新堀建设业二つ星 东京都株式会社东京suパria商社 江戸川区瑞江建设业二つ星 东京都メインマーク株式会社 江戸川区西葛西建设业二つ星 东京都株式会社アザーsu 江戸川区西葛西建设业二つ星 东京都株式会社优健工业 江戸川区西葛西建设业二つ星 东京都西葛西建设业二つ星 东京都株式会社kurafuto・K 江戸川区西瑞江建设业二つ星 东京都相马工业株式会社江戸川区南筱崎町建设业二つ星东京都有限公司铃建江戸川区南小岩建设业二つ星东京都suエヒロ工业株式会社江戸川区平井建设业二つ星东京都 オハウジング株式会社 江戸川区北小岩建设业 二つ星 东京都 fuェritchi 株式会社 江东区永代 建设业 二つ星 东京都 株式会社工业开発测量社 江东区塩浜 建设业 二つ星 东京都株式会社 ZERO 江东区亀戸 建设业二つ星 东京都株式会社 八幡工业 江东区亀戸 建设业 二つ星 东京都千代田エナメル金属株式会社 江东区亀戸 建设业 二つ星 东京都 多田建设株式会社 江东区亀戸 建设业 二つ星东京都株式会社 东京宫本电気 江东区三好建设业 二つ星东京都合同会社エコ・ピーsu 江东区支川建设业 二つ星东京都株式会社サン・カミヤ 江东区新大桥建设业 二つ星东京都株式会社コーワシステム江东区潮见建设业二つ星东京都株式会社京叶管理工业 江东区潮见建设业二つ星东京都有限公司エアミッション 江东区潮见建设业二つ星东京都株式会社ヤマデン 江东区冬木 建设业 二つ星 东京都有限公司 TOKＹOC 江东区东砂 建设业 二つ星 东京都 株式会社Ｍ＆Fteecnicica 江东区南砂 建设业 二つ星 东京都 ou2 株式会社 江东区富冈 建设业 二つ星 东京都 株式会社 エコrifォーム 江东区富冈建设业 二つ星 东京都株式会社 博宣 江东区平野 建设业 二つ星 东京都 グリーン総合住宅株式会社 江东区北砂 建设业 二つ星 东京都 株式会社 OWficeMaay 港区 建设业 二つ星 东京都 かたばみ兴业株式会社 港区元赤坂建设业 二つ星 东京都株式会社 エコライfu 港区元麻布建设业 二つ星 东京都株式会社 インデックストラテジー 港区虎ノ门 建设业 二つ星 东京都ＭＥＤＣomｍunications 株式会社 港区港南 建设业 二つ星 东京都 タイホーエンジniaaringu 港区高轮 建设业 二つ星 东京都 株式会社 ＬＯＴＵＳ 港区高轮 建设业 二つ星 东京都 株式会社ティ・アイ・シー 港区三田建设业二つ星 东京都株式会社电巧社 港区芝建设业二つ星 东京都建物本铺株式会社 港区芝建设业二つ星