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riluzole与心力衰竭的风险降低有关
和PrzemysławB。RadwaðSki，Pharm.D。，博士学位戴维斯心脏和肺研究所俄亥俄州立大学460医学中心DR，IBMR 415C，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210 614-366-2696 Office电子邮件：radwanski.2@osu.edu.edu
Riluzole的药物输送选择在治疗肌萎缩性侧面硬化症
肌萎缩性侧性硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动神经元的选择性变性，导致肌肉萎缩，瘫痪和最终死亡。尽管进行了广泛的研究，但治疗方案仍然有限，Riluzole是ALS FDA批准的少数药物之一。riluzole通过抑制谷氨酸能神经传递而起作用，并可能提供症状的生存率和较慢的进展。然而，其临床功效严重阻碍了生物利用度，快速代谢以及为中枢神经系统（CNS）提供治疗浓度的挑战。这些局限性源于血脑屏障（BBB），全身副作用和患者依从性问题。本综述评估了改善ALS治疗中Riluzole的当前和新兴策略。审查讨论了常规方法，例如口服和静脉输送，突出了它们的局限性。然后，它探讨了先进的药物输送方法，包括纳米颗粒，脂质体，胶束和透皮系统，这些系统为克服Riluzole的药代动力学障碍提供了有希望的替代方法。临床前和临床证据进行严格评估，以确定这些创新系统的功效和安全性。此外，还分析了新兴技术，例如基因治疗，基于水凝胶的系统和支持纳米技术的传递机制，以供其转化潜力。关键字：肌萎缩性侧面硬化症，血脑屏障，riluzole调查结果强调了跨学科研究的必要性，以优化Riluzole输送系统并改善ALS管理。本文旨在全面概述当前景观，并突出显示未来探索的领域。
通过联合合成，生物传感器和计算引导策略识别riluzole衍生物是具有神经保护活性的新型钙调蛋白抑制剂
开发用于治疗钙调蛋白相关心血管或神经退行性疾病的新分子是一个有趣的目标。在这项工作中，我们引入了一种新的策略，采用了四个主要步骤：（1）靶分子的化学综合，（2）f o orster共振能量传递（FRET）生物传感器发展和新衍生物的体外生物学测定，（3）化学素质学模型的开发和体内活性预测和（4）对接研究。通过案例研究来说明此策略。首先，通过涉及构建4-溴化唑框架工作的一系列4叠取代的riluzole de Rivivation 1-3，及其通过钯催化或有机矿化学的进一步官能化。接下来，已经开发并使用了用于监测Ca 2 +依赖性CAM配体相互作用的FRET生物传感器，并将其用于riluzole衍生物的体外测定。特别是，对于4-甲氧基苯基二唑2B，观察到最佳抑制作用（80％）。此外，我们训练和验证了一个新的网络不变，信息融合，扰动理论和机器学习（NIFPTML）模型，以预测大脑不同区域中体内生物学活动参数的概率概况。接下来，我们使用该模型来预测体外研究的化合物的体内活性。最后，对Riluzole及其衍生物进行的对接研究为其与靶蛋白的结合构象提供了宝贵的见解，涉及钙调蛋白和SK4通道。在钙调蛋白抑制剂的药物发现过程中，这种新的组合策略可能有助于降低测定成本（动物，材料，时间和人力资源）。
源自riluzole的新型萘基取代的氨基硫唑防止颞叶癫痫大鼠模型中的急性神经兴奋性损伤
结果：当在KA之前进行施用时，SKA-378（30mg/kg）并不能阻止癫痫持续状态（SE），但在3D后仍能阻止海马和其他边缘区域的神经损伤。在KA诱导的SE后1小时给予SKA-379，SKA-378，SKA-377，SKA-41或RILUZOLE时，也会减弱易受伤害的海马兴奋性（CA3/CA1）的神经损伤和抑制（HIRAR）神经元的神经元。对SKA-378和Riluzoles在体外运输阻滞的动力学分析表明，抑制是通过非竞争性的间接机制发生的。While sodium channel NaV1.6 antagonism blocks activity-regulated MeAIB transport and SKA- 378 is the most potent inhibitor of NaV1.6 (IC50=20µM) compared to NaV1.2 (IC50=118µM) in vitro , pharmacokinetic analysis suggests sodium channel blockade may not be the predominant mechanism of neuroprotection by these compounds in vivo .
囊泡单胺转运蛋白2型抑制剂
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Igna n nation f ormulary c超老化：o verview四苯嗪是一种囊泡单胺转运蛋白2型抑制剂，用于治疗成人与亨廷顿氏病有关的唱片。1临床疗效，有几项已发表的研究评估了四苯甲嗪在治疗其他超动运动障碍方面的疗效和安全性（例如，图雷氏综合征和迟发性运动障碍）。2-4，虽然大多数用于治疗Tourette综合征的数据表明典型和非典型的抗精神病药是最有效的，但其他药物（包括四苯甲嗪）可以首先用于避免多巴胺阻滞的潜在副作用。5指南美国神经病学学院（AAN）基于证据的糖类治疗亨廷顿氏病的药理学指南（2012年）指出，如果亨廷顿氏病中的合唱需要治疗，则临床医生应处方四苯甲酰嗪，amantadine，amantadine或rilutek®（Riluleutek®（Riluzole）（Riluzole片剂）[级别）。 65指南美国神经病学学院（AAN）基于证据的糖类治疗亨廷顿氏病的药理学指南（2012年）指出，如果亨廷顿氏病中的合唱需要治疗，则临床医生应处方四苯甲酰嗪，amantadine，amantadine或rilutek®（Riluleutek®（Riluzole）（Riluzole片剂）[级别）。6
神经退行性多人心理学Lou Gehrig病
摘要最严重的运动神经元退化性疾病是肌萎缩性侧索硬化症（ALS，Lou Gehrig疾病）。当前研究的目的是1）疾病发展的遗传和其他因素的比较，2）Rilusole的药理学机制估计其针对不同疾病的应用； 3）有症状治疗ALS进展阶段的组合。调查是通过现有的医学来源电子数据库进行的。The most common risk factors for ALS are mutations in genes for SOD1, SETX, FUS, VEGF, VAPB, ANG, TARDBP, FIG4, OPTN, ATXN2, VCP, UBQLN2, SIGMAR1, CHMP2B, PFN1, ERBB4, HNRNPA1, C9orf72, dynactin 1, H46R, A4V.其他危险因素是氧化应激，谷氨酸毒性，自身免疫性，蛋白质聚集，炎症和病毒感染。riluzole的药理学作用是作用机制的结果1）重复发射频率的抑郁； 2）抑制运动神经元中持续的钠电流； 3）增强钙依赖性钾电流； 4）神经递质释放的突触前还原； 5）抑制突触后神经递质受体反应。riluzole与抗氧化剂的应用组合：维生素E，维生素C，辅酶Q 10，肌酸和硒可用于ALS治疗。用于症状治疗的非甾体类抗炎性药物，阿片类药物用于疼痛，巴氯芬和丹托烯用于痉挛。美容，nimesulide和Gabapentin被认为适合进一步研究。关键词：肌萎缩性侧面硬化症，突变，riluzole，药理学机制由于作用机理的不同机制，对ALS，帕金森氏症，亨廷顿，Machado-Joseph病，多发性硬化症，脊柱肌肉萎缩，焦虑，自闭症，抑郁和精神分裂症疾病应用了riluzole。
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 8 型
肌萎缩侧索硬化症 8 型 (ALS8) 是一种罕见的家族性 ALS 亚型，由囊泡相关膜蛋白相关蛋白 B (VAPB) 基因突变引起，特别是 p.P56S 突变。与散发性 ALS 相比，该病的特点是病情进展较慢、发病较早，并具有独特的临床特征，例如严重痉挛、肌束震颤、姿势性震颤以及认知和行为障碍。尽管目前的药物选择（例如利鲁唑、依达拉奉和苯丁酸钠/牛磺熊二醇）提供了适度的益处，但它们未能解决 ALS8 的潜在遗传机制。新兴的基因疗法、基于 RNA 的干预措施和干细胞方法有望实现精准治疗，但在临床应用中面临挑战。症状管理策略（包括呼吸、营养和心理支持）对于改善患者预后和生活质量至关重要。尽管在了解 ALS8 的遗传和分子发病机制方面取得了重大进展，但其稀有性、表型多变性和有限的临床数据对治疗进展构成了挑战。本篇叙述性综述重点介绍了当前的治疗策略、ALS8 的独特临床轨迹以及创新、亚型特异性干预的潜在途径，强调需要采取多学科和有针对性的方法来优化对这种独特的 ALS 亚型的治疗。
运动神经元疾病的虚拟临床试验
运动神经元疾病（MND，ALS）是一种神经退行性疾病，其中控制自愿运动的神经细胞逐渐消失。结果是散布和恶化的弱点，导致完全麻痹，其中50％的人在两年内死亡，因为呼吸肌肉受到影响。mnd每300人中有1人杀死1人，使其与英国多发性硬化症一样普遍，但高死亡率意味着它看起来很少。无法治愈，英国目前唯一可用的治疗方法是Riluzole，它几乎无法察觉地减慢了这种疾病。我们对导致MND的原因的理解正在迅速改善，因此，在临床试验中需要进行许多新的潜在治疗方法。要被接受为许可新疗法的有效证据，临床试验需要给某些人安慰剂，而不是活跃的药物。在不可避免地致命的疾病中，使用安慰剂会导致道德问题，并且该领域的反应是缩短试验并将更多的人随机使更多的人与安慰剂组相比。这些变化使检测治疗效果变得更加困难，并且需要其他方法。一种选择是建模MND，以生成具有与实际试验参与者相同特征的虚拟人群。这种建模将允许更准确地预测不同临床试验的影响
使用基于模型的森林的观察数据的异质治疗效应估计
摘要估计异构治疗效应对许多学科引起了极大的兴趣，最值得一提的是医学和经济学。到目前为止，当代研究主要集中在连续和二元响应上，在传统上，即使在某些模型误差下，也可以通过线性模型估算异质的治疗效果，从而允许估计恒定或异构效应。更复杂的生存，计数或顺序结果的模型需要更严格的假设，以可靠地估计治疗效果。最重要的是，非挑剔的问题需要对治疗和预后效应进行联合估计。基于模型的森林允许同时估计协变量依赖性治疗和预后效应，但仅用于随机试验。在本文中，我们建议对基于模型的森林进行修改，以解决观察数据中的混杂问题。在特殊性中，我们评估了最初由Robinson（1988，Conemenice）提出的正交策略，该策略是针对广义线性模型和转化模型中异质治疗效果估计的基于模型的森林的背景。我们发现，该策略在具有各种结果分布的模拟研究中降低了混杂效应。我们通过评估Riluzole对肌萎缩性侧面硬化的进展，证明了生存和顺序结局的异质治疗效应估计的实际方面。
常染色体显性小脑共济失调：新基因和治疗进展
显性遗传的脊髓小脑性共济失调 (SCA) 与从纯小脑到多系统的各种表型有关。过去 5 年中，涉及的基因列表不断增加，包括 SCA37/ DAB1 、SCA45/ FAT2 、SCA46/ PLD3 、SCA47/ PUM1 、SCA48/ STUB1 、SCA50/ NPTX1 、SCA25/ PNPT1 、SCA49/ SAM9DL 和 SCA27B/ FGF14 。在某些患者中，多种潜在致病变异同时出现可解释不同的外显率或更严重的表型。鉴于这种极端的临床和遗传异质性，基因组测序应成为首选的诊断工具，但在许多临床环境中仍无法使用。在第 2 阶段和第 3 阶段研究中测试的治疗方法，例如利鲁唑和小脑和脊髓的经颅直流电刺激，得出了相互矛盾的结果。为了能够进行早期干预，应使用生物标志物（例如神经丝轻链和脑 MRI）评估致病变异的共济失调前携带者；鉴于临床结果在共济失调前阶段没有用处，这些生物标志物也可用作结果测量。开发测量突变蛋白（例如，ataxin-3）浓度的生物测定法可能有助于监测基因疗法的靶标参与。