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分子对接筛选、计算机药物设计和 10-脒基苯并萘啶作为恶性疟原虫有效抑制剂的 ADME 预测
摘要：由于抗药性的不断出现和蚊媒的适应性，疟疾的管理和控制仍然具有挑战性。这需要不断发现有效的抗疟药物。恶性疟原虫的乳酸脱氢酶 (Pf LDH) 是寄生虫能量产生的重要催化剂。Pf LDH 是抗疟药物设计和发现的重要靶点，因为抑制它会导致寄生虫死亡。在本研究中，通过分子对接筛选了 15 种对氯喹敏感和氯喹抗性的恶性疟原虫菌株有效的 10-脒基苯并萘啶分子，以找到 Pf LDH 的主要抑制剂。化合物的结合亲和力范围为 -5.5 至 -7.8kcal/mol。对结合亲和力最高的化合物进行修饰，设计了九种新型 10-脒基苯并萘啶。设计的化合物对靶标具有更好的结合亲和力，范围从 -7.8 到 -8.8kcal/mol，其中四种化合物的结合亲和力优于 10-脒基苯并萘啶抗疟药 Pyronaridine。此外，通过计算机模拟预测了设计化合物的 ADME 特性，并使用 Lipinski 的五规则和 Veber 的二规则研究了它们的药物相似性。根据这些规则，化合物 D1、D2、D3、D4、D5 和 D8 是潜在的口服候选药物。化合物 D2、D3 和 D8 具有良好的结合亲和力和 ADME 特性，因此可以开发成针对 Pf LDH 的强效抗疟药。这项工作的结果可用于开发能够抑制 Pf LDH 的活性抗疟药。关键词：分子对接，10-脒基苯并萘啶，恶性疟原虫乳酸脱氢酶，ADME 特性，计算机药物设计 1. 简介 疟疾是世界热带和亚热带地区常见的一种传染病，在非洲很流行，2022 年全球 94% 的病例都发生在非洲 [1]。该地区疟疾负担最重的原因可能是卫生条件差，导致媒介（雌性按蚊）繁殖，从而将寄生虫（疟原虫）在人与人之间传播。根据世卫组织 2023 年世界疟疾报告，尼日利亚占全球疟疾病例和死亡人数的 27% 和 31%，是世界上疟疾病例和死亡人数最多的国家 [1]。恶性疟原虫
基因组学 2 蛋白质门户：将基因筛选结果与蛋白质序列和结构联系起来的资源和发现工具
基于人工智能的方法的最新进展彻底改变了结构生物学领域。与此同时，高通量测序和功能基因组学产生了前所未有的遗传变异。然而，需要有效的工具和资源来链接不同的数据类型——将变异“映射”到蛋白质结构上，更好地了解变异如何导致疾病，从而设计治疗方法。在这里，我们介绍了 Genomics 2 Proteins 门户网站 ( https://g2p.broadinstitute.org/ )：这是一种人类蛋白质组范围的资源，将 20,076,998 个遗传变异映射到 42,413 个蛋白质序列和 77,923 个结构上，具有一套全面的结构和功能特征。此外，Genomics 2 Proteins 门户网站允许用户以交互方式上传蛋白质残基注释（例如，变异和分数）以及数据库之外的蛋白质结构，以建立基因组学与蛋白质之间的联系。该门户网站是一个易于使用的发现工具，可供研究人员和科学家假设自然或合成变异与其分子表型之间的结构-功能关系。
全国范围的港口排放筛查泊位
在高度贩运的港口附近锚定和泊位的排放量在附近社区的空气质量恶化。EPA报告说，美国近3900万人居住在一个港口的三英里以内（美国EPA，2017年）。 这些社区的许多成员都是居住在全国性家庭收入附近或低于的有色人种（美国EPA，2022年）。 这些社区可能会受到船只排放的影响不成比例的，从而引发了环境正义的关注。 扩展暴露于高水平标准空气污染物可能导致过早死亡和健康问题，例如心脏和肺部疾病，呼吸道疾病和癌症（U.S. EPA，2017年）。 儿童，老年人和具有潜在健康状况的人的发展风险增加。 现有的州和联邦排放限制和燃料要求保护这些脆弱的社区，但是可以采取其他步骤来解决预计增加的运输排放。EPA报告说，美国近3900万人居住在一个港口的三英里以内（美国EPA，2017年）。这些社区的许多成员都是居住在全国性家庭收入附近或低于的有色人种（美国EPA，2022年）。这些社区可能会受到船只排放的影响不成比例的，从而引发了环境正义的关注。扩展暴露于高水平标准空气污染物可能导致过早死亡和健康问题，例如心脏和肺部疾病，呼吸道疾病和癌症（U.S. EPA，2017年）。儿童，老年人和具有潜在健康状况的人的发展风险增加。现有的州和联邦排放限制和燃料要求保护这些脆弱的社区，但是可以采取其他步骤来解决预计增加的运输排放。
环境健康与司法筛查工具
此手稿批判性地研究了面向公共网络的环境健康（EH）和环境正义（EJ）筛查工具的景观，旨在减轻全球死亡人数涉及大量死亡的环境健康危机。这些EJ/EH筛选工具随着公开可用的数据源和计算进步的增长而增强，这些数据源和计算进步促进了新颖的分析，并取得了进步，并朝着使访问EJ/EH信息影响社区的访问方面迈出了发展。这些EJ/EH筛选工具中一些提供的交互式，高度视觉分析可以帮助解决环境不公的作用在加剧环境健康与死亡率相关的原因中的作用，并使受影响的社区能够在EJ/EH努力中发挥更积极的作用。环境不公正是由环境条件引起的，这些环境条件会根据居民的种族，收入水平，国籍以及参与决策过程的水平而对社区的影响有所不同。我们根据包括数据可用性，环境负担和脆弱性的特征，压力源水平的评估以及环境健康和司法分数的解释性，根据参数，包括数据可用性，环境负担和脆弱性的特征来评估所选示例。本评论重点介绍了本地（以美国为中心），国家（以美国为中心）和国际水平的EJ/EH筛选工具的独特功能和局限性。结果强调了需要有效解决社区所面临的独特环境健康负担和脆弱性的强大，可访问和以社区为中心的EJ/EH筛查工具的需求。然后，我们讨论了本调查中明显的未满足需求和主题局限性，与数据可用性，压力源相关性，指标权重分配，行动和干预的阈值值，建模鲁棒性以及适当的社区重点。我们以提出的策略来加强EJ/EH筛选工具开发。
以 DNA 拓扑异构酶 I 为靶点，对中药化合物进行计算筛选和分子对接，设计潜在的抗癌药物
每年，全球有成千上万的人因癌症发病率和死亡率上升而受苦。此外，癌症患者的治疗选择也很昂贵，而且抗癌药物往往疗效较低且副作用较大。DNA拓扑异构酶可以作为已确定的癌症靶点，因为人类拓扑异构酶（Top1）在有丝分裂后阶段调节基因转录，并在复制和修复过程中在DNA超螺旋中起关键作用。因此，在药物治疗过程中，阻断Top1可能对抑制癌细胞增殖至关重要。这里，通过虚拟筛选对中药化合物进行了筛选。中药库的虚拟筛选过程使得能够根据结合能（-7.1至-9.3Kcal/mol）将化合物列表缩小到29种化合物，而在Lipniski过滤之后，使用MM/PB（GB）SA过滤来筛选剩下的22种化合物，并根据结合自由能选出前四种化合物。这里，这四种化合物； CID-65752（T2972：吴茱萸次碱）、CID-5271805（T4S2126：银杏黄素）、CID-9817839（T2S2335：脱氢吴茱萸碱）和CID-51106（T3054：达伍里索林）在分子对接过程中的结合能分别为-8.2、-8.5、-8.3和-8.2，高于其他化合物。在这四个化合物中，ADMET筛选未发现两个筛选化合物CID-5271805和CID-9817839的毒性特征。此外，药物-蛋白质复合物的SASA（溶剂可及表面积）、Rg（回转半径）、RMSD（均方根偏差）和RMSF（均方根波动）轮廓在分子动力学模拟研究中揭示了化合物的稳定性和刚性。然而，这些研究需要通过实验方法进行验证，以开发更有效的抗癌药物。
抗炎生物制剂和免疫调节药物的结核病筛查指南
• 临床指南：开始生物治疗前筛查潜伏性结核感染；布里斯托大学医院 NHS 基金会信托；2018 年 10 月更新 • 临床指南：针对性药物和生物药物的结核病筛查：包括抗肿瘤坏死因子药物在内的处方；帝国理工学院医疗保健 NHS 信托；2020 年 9 月 • Fernandez-Ruiz M、Meije Y 等人 (2018)；ESCMID 受损宿主感染研究组 (ESGICH) 关于靶向和生物治疗安全性的共识文件；传染病视角（简介）；Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Disease 24 Suppl 2：S2-S9 • 电子药物汇编 (Emc) https://www.medicines.org.uk/emc 。访问时间：2021 年 2 月 • Bogas, M. Machado, P、Maurano AF 等人； (2010)；类风湿性关节炎的甲氨蝶呤治疗：临床缓解、常见感染和结核病的治疗。来自系统文献综述的结果。临床风湿病学；2010 年 6 月；第 29 卷（第 6 期）；p629-635 • Hartung, H.-P. 等人 (2016) 多发性硬化症的疾病改良疗法和感染风险；Nat. Rev. Neurol.doi:10.1038/nrneurol.2016.21 • Epstein 等人 (2018) 多发性硬化症治疗的感染性并发症：对筛查、预防和管理的影响；OFIDDOI：10.1093/ofid/ofy174 • Bua A, Ruggeri M 等人 (2017)；特立氟胺对 QuantiFERON-TB Gold 结果的影响； Med Microbiol Immunol；26；p73-75 • Alkadi A 等人（2017 年）利妥昔单抗治疗导致结核病复发的风险；Int J Health Sciences 第 11 卷，第 2 期，第 41-44 页
2024年，我们在欧洲进行胃癌筛查在哪里？
摘要欧洲的年度胃癌病例的绝对数量正在增加。欧盟理事会建议对胃癌发病率和死亡率高的国家或地区进行胃癌筛查。但是，截至2024年，欧洲没有启动胃癌筛查计划。有几种减轻胃癌负担的方法，但是幽门螺杆菌（H. Pylori）的筛查和治疗策略似乎最适合欧洲。必须指出的是，抗生素的使用增加与该策略有关。仅建议在欧盟中进行基于人群的癌症筛查，因此胃癌筛查还有望符合有组织的筛查计划的标准。在这方面，在欧洲全面实施胃癌预防之前，需要考虑筛查组织的几个方面；目标组，测试类型，幽门螺杆菌消除方案和监视策略的年龄范围包括在内。目前，预计正在进行的项目（Gistar，Eurohelican，Togas和Eucanscreen）将提供丢失的证据。来自决策者和潜在目标群体（包括弱势群体）的反馈对于计划计划将很重要。本文概述了欧洲当局的最新决定，在欧洲实施胃癌的进展以及预期的挑战。最后，提出了欧洲胃癌筛查的潜在算法。
计算方法的基准，用于纠正CRISPR-CAS9筛选数据中已建立和未知来源的偏差
抽象背景：CRISPR-CAS9辍学屏幕是用于研究以前所未有的精度和规模研究生物学的强大工具。但是，数据的偏见会导致对解释和损害总体质量的潜在混杂影响。CAS9的活性受到目标位点的结构特征的影响，包括拷贝数放大（CN偏置）。更令人担忧的是，近端靶向基因座倾向于产生与CRISPR-CAS9靶向（接近度偏差）的基因无关的反应，这可能是由于CAS9引起的整个染色体臂截断或其他基因组结构特征和不同的染色质访问性水平。结果：我们对八种计算方法进行了基准测试，严格评估了它们在迄今为止两个最大的公开可用的CRISPR-CAS9屏幕中减少CN和接近性偏置的能力。我们还通过评估处理后的数据允许准确检测真正的阳性基本基因的程度，确定的肿瘤遗传成瘾以及已知的癌症依赖性生物标志物，来评估每种方法保持数据质量和异质性的能力。我们的分析阐明了每种方法在不同情况下纠正偏见的能力。当共同处理具有可用CN信息的模型的多个模型屏幕时，AC-CHRONOS的校正CN和CORXIM偏差的其他方法都超过了其他方法，而CRISPRCHEANR是单个屏幕的最佳性能方法，或者是CN信息的最佳性能。此外，计时和AC-CHRONOS产生的最终数据集能够更好地概括已知的必需基因和非必需基因。结论：总的来说，我们的调查根据其优势，劣势和实验环境，为选择最合适的偏见方法的选择提供了指导。
使用高分辨率熔体分析的快速DNA筛选方法，可检测假定的血吸虫血吸虫病和MATTHEEI杂种与其他浸入式血吸虫一起
背景：血吸虫物种之间的杂交现象已经获得了更大程度的意义，因为谁宣布将作为公共卫生问题宣布将其作为公共卫生问题消除。杂交在疾病传播中的作用鲜为人知，并且有可能使这种消除努力复杂化。对血吸虫杂交的这种不完全理解的主要原因是缺乏能够识别单个血块的物种的合适，高吞吐和易于访问的方法。为了解决这一资源差距，我们介绍了一个两管HRM测定法的开发，能够区分血块的物种与可能范围的六种物种的物种，即：S。Mattheei，S。Curassoni，S。Curassoni，S。Bovis，S。Haematobium，S。Mansoni，S。Mansoni和S. Margrebowiei。
bk-Virus筛查和处理 - 修复植物。 ...
TX I. 的BK病毒筛查和治疗指南。TX I.目的 - 概述肾脏移植后BK病毒血症的评估和管理。II。 设置 - 住院和门诊III。 定义BK多瘤病毒是肾移植后与多瘤病毒相关的肾病（BKVAN或PYVAN）的主要原因，并在干细胞移植（HCT）中与PYV相关的出血性膀胱炎（HCT）。 pyvan和pyvhct）在非kidney SOT中很少见。 另外，已经描述了孤立的脑炎，肺炎，结肠炎，造血综合征和尿路上皮癌的孤立病例。 BKV疾病几乎完全发生在免疫功能低下的宿主中，但需要特定于患者和临床环境的其他因素才能展现其致病性影响。 肾移植功能障碍和失败是BK病毒血症的最大风险。 早期识别和干预降低了移植失败的风险。 风险因素包括供体因素，例如最近的病毒暴露，女性性别，HLA不匹配；接受者因素，例如年轻年龄，男性，高度敏感的状态；其他因素，例如输尿管支架，ATN，急性排斥治疗，类固醇，淋巴细胞耗尽剂，由于Pyvan引起的移植物损失后重新移植。 iv。 策略1。 筛查和诊断：尿液BK PCR：不建议将尿液BK PCR作为筛查测试；不是针对疾病b。 等离子体BK PCR：推荐的筛选方法。 存在存在分析可定性性，应使用同一实验室进行串行监视。 诊断滴度>在3周内进行2次测量中的1,000份/ml。II。设置 - 住院和门诊III。定义BK多瘤病毒是肾移植后与多瘤病毒相关的肾病（BKVAN或PYVAN）的主要原因，并在干细胞移植（HCT）中与PYV相关的出血性膀胱炎（HCT）。pyvan和pyvhct）在非kidney SOT中很少见。另外，已经描述了孤立的脑炎，肺炎，结肠炎，造血综合征和尿路上皮癌的孤立病例。BKV疾病几乎完全发生在免疫功能低下的宿主中，但需要特定于患者和临床环境的其他因素才能展现其致病性影响。肾移植功能障碍和失败是BK病毒血症的最大风险。早期识别和干预降低了移植失败的风险。风险因素包括供体因素，例如最近的病毒暴露，女性性别，HLA不匹配；接受者因素，例如年轻年龄，男性，高度敏感的状态；其他因素，例如输尿管支架，ATN，急性排斥治疗，类固醇，淋巴细胞耗尽剂，由于Pyvan引起的移植物损失后重新移植。iv。策略1。筛查和诊断：尿液BK PCR：不建议将尿液BK PCR作为筛查测试；不是针对疾病b。等离子体BK PCR：推荐的筛选方法。存在分析可定性性，应使用同一实验室进行串行监视。诊断滴度>在3周内进行2次测量中的1,000份/ml。c。屏幕每月x 9个月，然后季度x 2年x 2年；然后每年x 5年tx d。每当进行移植功能障碍，进行活检或拒绝治疗后筛选e。尿液细胞学：“诱饵细胞”的存在是BK复制的标志物，不一定表明肾病f。肾脏活检：BKN DX的金标准；组织学， +免疫组织化学测试。如果有肾功能障碍的证据，请获得；或者，如果PT的减少拒绝风险增加，例如高度敏化，则具有DSA或重新移植的PT。如果没有排斥的风险因素并且肾脏FX处于基线为基准，则不需要活检。g。得分：BKN H的班夫得分。如果在没有肾功能障碍的情况下检测到的BK病毒载荷高于阈值，请在3周内重复确认；如果增加，则减少进行，如下所述。