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最小可编程核酸酶 TnpB 的快照发布
“刚刚发表的《自然》新论文是长期不懈努力的结果，展示了立陶宛科学家在生命科学领域的潜力以及他们成为该领域领军人物的能力。这项研究揭示了 TnpB 基因剪刀的结构和机制，为进一步针对性地改造 TnpB 复合物以将其转化为治疗遗传疾病的治疗工具奠定了基础，”V. Šikšnys 教授说。
免疫治疗和分子分型时代小细胞肺癌治疗面临的挑战
多年来，小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗标准一直保持不变。尽管经过了数十年的积极研究，但目前的治疗选择仍然有限，患有扩展疾病 (ED) SCLC 的患者的预后仍然很差。免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入是一个例外，也是最近唯一获批用于 ED-SCLC 的药物。然而，SCLC 免疫疗法的益处远远小于其他恶性肿瘤。SCLC 肿瘤微环境中不同的促免疫原性或免疫抑制特征可能会调节对免疫疗法的敏感性，或反过来削弱 ICI 的疗效。除了免疫疗法之外，对 SCLC 分子生物学的深入了解已导致确定了这种致命恶性肿瘤的新治疗靶点。最近的表观遗传学和基因表达研究已将 SCLC 分为四种不同的亚型，这些亚型由关键转录调节剂的相对表达定义，每种亚型都具有特定的治疗脆弱性。本综述讨论了 SCLC 免疫治疗的原理，并总结了该肿瘤的主要 ICI 试验。我们还概述了新的潜在治疗机会及其与 SCLC 新分子分类的结合。
Aficamten 是一种小分子心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗肥厚型心肌病
肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性肌节疾病，会导致心脏收缩过度。一流的心脏肌球蛋白抑制剂 mavacamten 可改善阻塞性 HCM 的症状。我们在此介绍一种选择性小分子心脏肌球蛋白抑制剂阿菲卡汀，它通过显著减缓磷酸盐释放来降低 ATPase 活性，从而稳定弱肌动蛋白结合状态。阿菲卡汀与肌球蛋白催化域上的变构位点结合，不同于 mavacamten，可防止进入强肌动蛋白结合力产生状态所需的构象变化。通过这样做，阿菲卡汀减少了驱动肌节缩短的功能性肌球蛋白头部的数量。在前动力冲刺状态下与心脏肌球蛋白结合的阿菲卡汀的晶体结构为理解其对平滑肌和快速骨骼肌的选择性提供了基础。此外，在心肌细胞和携带肥大性 R403Q 心肌肌球蛋白突变的小鼠中，阿菲卡汀可降低心脏收缩力。我们的研究结果表明，阿菲卡汀有望成为 HCM 的治疗方法。
小型开放经济的财政政策、宏观经济绩效与产业结构
摘要：我们使用挪威经济的多部门宏观经济模型和通胀目标制货币政策，分析财政政策如何影响宏观经济和产业结构。我们的模拟表明，在永久性扩张性财政政策与泰勒型利率规则相结合的情况下，政府支出乘数在十年内约为 1。相应的劳动税乘数约为 0.5。在暂时性财政刺激的情况下，这些乘数会稍大一些。当通过保持利率固定来使货币政策变得宽松时，无论是永久性还是暂时性财政刺激，政府支出乘数都远大于 1。我们的模拟还表明，产业结构受到扩张性财政政策的显著影响，因为非贸易商品部门的增加值以牺牲贸易商品部门的增加值为代价而增加。当货币紧缩伴随着财政刺激时，贸易商品部门的活动收缩加剧。因此，我们发现，这样的政策组合可能会导致通胀目标制下的小型开放经济体出现严重的去工业化现象。
小分子ML233是酪氨酸酶功能的直接抑制剂
1 MDI生物实验室，Kathryn W. Davis再生生物学与衰老中心，美国缅因州Bar Harbor，美国，美国2 MDI Bioscience，Bar Harbour，Bar Harbour，美国缅因州，美利坚合众国＃相同贡献 *相互贡献 *通讯作者：Romain Madelaine电子邮件：Romain Madelaine电子邮件：rmadelaine@mdibl.gl.org.org
pembrolizumab治疗持续时间对晚期非小细胞肺癌的整体生存和预后因素的影响：全国回顾性队列研究
发现391,106例肺癌患者被鉴定出来，其中43,359例接受了晚期pembrolizumab的晚期疾病。男性有67％（29,040/43,359），诊断年龄的中位年龄为65岁。中位随访时间为25.9个月（最小值 - 最大，[0-97.6]），pembrolizumab启动后的总体生存期（OS）中位数第一线的中位数为15.7 [CI 95，15.3 - 16.0]。在多变量分析中，几个协变量与较差的OS独立相关，包括男性性别免疫疗法，年龄，医院类别，高剥夺指数，第一次pembrolizumab的住院住院治疗，以及糖尿病，糖尿病，利尿剂，贝塔阻滞剂，止痛药的病史。在pembrolizumab启动后29个月的里程碑时间，延续超过2年与OS相比，与固定的2年治疗更好，HR = 0.97 [0.75 - 1.26] p = 0.95。
有限预见下的小型开放经济行为新凯恩斯主义模型
越来越多的研究和调查证据表明，经济决策者在形成预期时往往表现出强烈的偏见，偏离了理性预期 (RE) 的标准假设。特别是，最近有关开放经济体的实证证据表明，主观预期，而非其他力量，可能是许多基于理性预期的违规行为的主要驱动因素。1 受“前瞻性指引之谜” (Del Negro、Giannoni 和 Patterson，2015 年) 的启发，一些专注于封闭经济体理论模型的研究发现，放宽理性预期假设会产生重大的政策后果。2 然而，人们对开放经济宏观模型的关注相对较少。在本文中，我们旨在通过在开放经济背景下引入有限理性来弥合理论与实证证据之间的差距。我们的目标有两个。首先，我们开发一个小型开放经济新凯恩斯主义 (SOE-NK) 模型，整合有限理性的概念。我们考虑了 Woodford ( 2019 ) 开发的一种特殊的有限理性建模方法——有限远见。该模型足够广泛，可应用于典型的开放经济研究，同时也涵盖了决策者的远见无限延伸到未来时的 RE 分析。与标准 RE 情况相比，我们进一步研究了有限远见如何影响实际汇率的均衡动态和预测误差。其次，我们证明我们的模型为 RE 下几个与无抛补利率平价 (UIP) 相关的著名难题提供了内在的微观基础，特别是那些涉及不同时间和预测范围内的差异的难题。为了便于比较，我们使用 Gal´ı 和 Monacelli ( 2005 ) 提出的标准 SOE-NK 模型作为参考模型，并引入两个与该标准模型不同的模型。首先，我们假设决策者形成受有限远见影响的预期；也就是说，他们只考虑未来的有限规划期（以下称为 FH）。为了评估在规划期结束时可能出现的潜在情况，他们采用了从过去经验中学习到的粗略连续值函数。这意味着决策者将所有相关信息和政策变更纳入 FH 中。然而，当近似规划期之外的更远的未来时，与 RE 情景相比，他们的价值函数变得不那么准确。其次，我们假设资产市场不完整。这一假设源于这样一种观点，即为决策者提供了
针对革兰氏阴性细菌的小分子LPXC抑制剂的最新进展（2014-2024）
在2024年，他在细菌优先病原体清单中增加了多种多药（MDR）革兰氏阴性细菌，并且MDR革兰氏阴性细菌的持续增加对公共卫生构成了严重威胁。尿苷二磷酸-3- O-（羟基羟基酯） - N-乙酰基葡萄糖胺脱乙酰基酶（LPXC）是与锌离子辅助的金属酶，这是外膜lipid lipid a in Gram conteria的合成的关键酶。LPXC在不同的革兰氏阴性细菌中是高度保守的，并且是同源的，这使LPXC成为对抗多药抗革兰氏阴性细菌的有希望的靶标。自芳唑啉LPXC抑制剂L-573，655的首次报道以来，已经合成和测试了大量针对革兰氏阴性细菌的小分子LPXC抑制剂，例如TU-514，CHIR-090，ACHN-975和TP0586532。但是，只有ACHN-975进入临床I期试验，并且由于安全问题而停产，到目前为止，尚无LPXC抑制剂。本文主要集中于过去10年中小分子LPXC抑制剂的结构优化，构象关系和动物毒性，尤其是在过去的5年中，以便为LPXC抑制剂的发展和临床研究提供思想。