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基于结构的发现针对人多巴胺转运蛋白的新型变构抑制剂
摘要：人多巴胺转运蛋白（HDAT）调节细胞外多巴胺（DA）的再摄取，是中枢神经系统（CNS）疾病的必不可少的治疗靶标。数十年来已经确定了HDAT的变构调制。然而，运输基础的分子机制仍然难以捉摸，这阻碍了变构调节剂对HDAT的合理设计。在这里，进行了一种基于系统的结构方法，以探索内向开放（IO）构象中HDAT上的变构位点，并筛选具有变构亲和力的化合物。首先，基于最近报道的人类5-羟色胺转运蛋白（HSERT）和高斯加速分子动力学（GAMD）仿真的模型构建了HDAT结构的模型。然后，处理了HDAT上潜在的可药物变构位点，处理了七个Enamine化学库的虚拟筛查（〜440,000种化合物），导致10化合物用于体外测定法，并发现了Z1078601926，并发现了Z1078601926，发现了hdate hdat（IC 500.527）。 Nomifensine被引入为正构体配体。最后，使用额外的GAMD模拟和延迟自由能分析探索了Z1078601926和Nomifensine对HDAT的变构抑制的协同作用。■简介多巴胺转运蛋白（DAT）是属于较大的神经发射器钠钠共孢子（NSSS）的溶质载体6（SLC6）家族的成员。6这项工作中发现的命中化合物不仅为铅优化提供了一个良好的起点，而且还证明了该方法基于结构的发现的可用性，可以发现其他治疗靶标的新型变构调节剂。1 DAT功能通过将突触裂缝的多巴胺（DA）回收为突触前神经元，从而降低了多巴胺能系统的活性。2 DAT的失调被认为与抑郁症，注意力缺陷多动障碍（ADHD）和帕金森氏病（PD）等精神疾病有关。3，4此外，可卡因和甲基苯丙胺的药物滥用，这是一个广泛关注的公共卫生问题，也是由DAT功能障碍引起的。5因此，DAT被视为中枢神经系统（CNS）疾病的基本治疗靶点。
药物输送中的反应传递现象
每个器官有两个相邻的容器模型，容器之间由毛细管（壁）膜隔开。这是一个集中系统模型，不考虑膜以外的质量传递阻力。该模型的第一个改进是克罗格圆柱体。[4] 毛细血管簇形成毛细管网络。研究人员使用细胞模型，将单位或细胞（在本例中为毛细管）与集合隔离开来。克罗格圆柱体 [4] 表示细胞和分布式系统，可提供更多信息，例如溶质渗透到血管外组织的程度。鉴于克罗格绘制的包括毛细血管在内的血管草图[4]，他只能使用圆柱形模型（如图1所示）。此后，出现了其他更像网络的草图，但克罗格圆柱体仍可用作细胞。值得注意的是，在流经填料床时，Happel 的细胞模型 [5 ] 对于组成填料床的每个球体都非常适用，适用于整个系统。Pfeffer 将这种流体流动模型扩展到质量传递。[6 ] 与 Happel 的模型 [4 ] 类似，其中添加单元来表示填料床，假设 Krogh 圆柱体平行添加以组成器官。Brinkman 方程用于求解血管外组织中的流动。由于这些方程的线性，因此可以获得解析解，从而避免使用数值方法求解它们，因为这些方程非常僵硬。[7 ] 比率 ffiffiffi kp = L 非常小，其中 k 是血管外组织的渗透率，L 是毛细管的长度。已有许多关于 Krogh 圆柱体中的质量传递研究报告。 [8-14]然而，研究人员几乎从未考虑过血管外组织中流动的影响，也从未考虑过流场和浓度场的二维性。此前，我们曾考虑过 Krogh 圆柱中的流动，[7]其中血管外组织中的流动使用 Brinkman 方程建模，该方程允许流线弯曲和/或流动在横向具有空间变化。然而，我们几乎没有发现任何流动从小动脉末端离开毛细血管，又从小静脉末端返回，就像 Guyton 和 Hall 所建议的那样。[15]原因是图 1 中的血浆有两条平行的路径
生物多样性I（微生物，藻类，真菌和苔藓植物）
气体交换；细胞呼吸 - 糖酵解，发酵（厌氧），TCA循环和电子传输系统（有氧）；能量关系 - 产生的ATP分子数量；两性途径；呼吸商。植物生长调节剂 - 陶氏素，gibberellin，cytokinin，乙烯，ABA；种子休眠；春光周期。碳水化合物，脂质，蛋白质，核酸和酶（16％）单糖家族：醛糖和酮，三位糖，四分之一，五齿和己糖。葡萄糖和果糖的呋喃糖和吡喃糖形式。二糖；减少和非还原糖的概念，麦芽糖，乳糖和蔗糖的Haworth投影。多糖，储存多糖，淀粉和糖原。结构多糖，纤维素，肽聚糖。定义和主要类别的存储和结构脂质。存储脂质。脂肪酸：结构和功能。必需脂肪酸。三酰基甘油结构，结构脂质。磷酸甘油酯：构建基块，一般结构。氨基酸，蛋白质的组成部分。氨基酸的一般公式和zwitterion的概念。蛋白质结构：初级，次级，第三和第四纪结构。核苷酸，DNA和RNA的螺旋；分子生物学中央教条的简要概念。 酶的分类。 apoenzyme，辅酶，修复组，辅因子。 酶的结构。 酶的作用机理：活性位点，激活能，过渡状态复合物。核苷酸，DNA和RNA的螺旋；分子生物学中央教条的简要概念。酶的分类。 apoenzyme，辅酶，修复组，辅因子。 酶的结构。 酶的作用机理：活性位点，激活能，过渡状态复合物。酶的分类。apoenzyme，辅酶，修复组，辅因子。酶的结构。酶的作用机理：活性位点，激活能，过渡状态复合物。多烯酶复合物：丙酮酸脱氢酶； Isozyme: lactate dehydrogenase Microbial growth in response to environment (4%) - temperature (psychrophiles, psychrotrophs, mesophiles, thermophiles, thermodurics), pH (acidophiles, alkaliphiles), solute and water activity (halophiles, xerophiles, osmophiles), oxygen (aerobes, anaerobes, microaerophilic, facultative飞氧，兼性厌氧菌），静水压力（男性）。对营养和能量的响应微生物生长 - 自养/光营养，异育；光学组织，化学硫代基因营养素：化学硫代植物，化学硫代骨骼营养，化学果蝇营养，光载体促营养。人类生理学（7％）消化和吸收：消化道和消化腺；消化酶和胃肠道激素的作用；蠕动，消化，吸收和吸收蛋白质，碳水化合物和脂肪。呼吸和呼吸：动物中的呼吸器官（仅回忆）；人类的呼吸系统；呼吸机制及其在人类中的调节 - 气体的交换，气体的运输以及呼吸的调节，呼吸量；与呼吸哮喘，肺气肿，职业呼吸系统疾病有关的疾病。排泄物及其消除：排泄模式 - ammenotelism，犹太人主义，乌瑞特主义；人类排泄系统 - 结构和功能；尿形成，渗透调节；调节肾脏功能 - 肾素 - 血管紧张素，心房纳地酸因子，ADH和糖尿病肌肉症；其他器官在排泄中的作用；疾病 - 尿毒症，肾衰竭，肾脏骨化，肾炎；透析和人造肾脏。
社论：数据驱动的高熵材料集成计算材料工程
高熵材料 (HEM)，包括合金、陶瓷、氧化物和半导体，吸引了大量研究者，以研究其诱人/优异的性能和潜在的关键应用（ Zhang et al., 2014 ; Santodonato et al., 2015 ; Wang et al., 2017 ; Zhang et al., 2017 ; Ding et al., 2019 ; Qin et al., 2019 ; Shi et al., 2019 ; Li et al., 2020 ; Oses et al., 2020 ; Wright and Luo, 2020 ）。由于多个溶质原子的贡献，预计构型熵会更高，从而倾向于形成简单的固溶体（非晶态或晶体），而不是具有许多化合物的复杂微结构。除了高通量实验外，由相图计算（CALPHAD）、从头算分子动力学、相场模拟、有限元计算和蒙特卡罗组成的集成计算材料工程（ICME）方法也得到了材料基因组计划/工程（MGI/MGE）的支持，并正在增强数据库（Liu et al.，2040；The Minerals Metals Materials Society，2015；Wang et al.，2019；Wang et al.，2020）。面向可继承的集成智能制造时代，数据驱动的 ICME 对于加速新型先进 HEM 的发现和应用至关重要。本文回顾并强调了 HEM 领域的前沿研究，介绍了最近对 HEM 的成分 - 加工 - 微观结构 - 性能 - 性能关系的基本理解和理论建模的研究，HEM 具有远超传统合金的可定制性能，例如高强度、延展性、超高熔点、电导率和热导率、耐腐蚀、抗氧化、疲劳和耐磨性。这些特性无疑将使 HEM 在生物医学、结构、机械和能源应用方面引起人们的兴趣。HEM 具有新颖和令人兴奋的性质，有望实现显着增长，并为新的研讨会和研究领域提供了绝佳机会。在本期特刊中，我们汇总了五篇手稿，讨论了与新型 HEM 相关的几个关键方面。在题为“高熵合金的高通量计算：简要回顾”的评论文章中，Li 等人。重点介绍了HEM合成物开发中常用的四种计算方法，包括经验模型、第一性原理计算、CALPHAD和机器学习。经验模型和机器学习都是基于总结和分析，后者由于使用了多种算法而更可信。第一性原理计算基于量子力学和多个开源数据库，也为CALPHAD和机器学习的热力学分析提供了更精细的原子信息。
Shane Denecke
1。Vorgia E.，M。Lamprousi，S。Denecke，K。Vogelsang，S。Geibel等，2021年的功能特征和转录组中的中腹细胞系中的中腹细胞系（Lep-Idoptera：noctuidae）。昆虫生物化学。mol。生物。128：103510。https：//doi.org/10.1016/j.ibmb.2020.103510 2。Swevers L.，S。Denecke，K。Vogelsang，S。Geibel和J. Vontas，2020年，哺乳动物类器官技术可以应用于昆虫肠道吗？害虫管理。SCI。 77：55–63。 https://doi.org/10.1002/ps.6067 3。 DENECKE S.* M.，O。DRIVA，H。N. B. Luong，P。Ioannidis，M。Linka等，2020年，溶质载体超家族在节肢动物中的识别和进化趋势。 基因组生物。 Evol。 12：1429–1439。 https://doi.org/10.1093/gbe/evaa153 4。 Samantsidis G.-R.，R。Panteleri，S。Denecke，S。Kounadi，I。Christou等，2020年，“我无法创造的东西，我不理解”：在功能验证的代谢和目标位点昆虫抗药性的协同作用。 proc。 R. Soc。 B Biol。 SCI。 287：20200838。https：//doi.org/10.1098/rspb.2020.0838 5。 douris V.，S。Denecke，T。VanLeeuwen，C。Bass，R。Nauen等，2020年，使用CRISPR/CAS9基因组修饰来理解杀虫剂耐药性的遗传基础：果蝇及以后。 农药。 生物化学。 生理学。 167。https://doi.org/10.1016/j.pestbp.2020.1045956。 昆虫分子。 生物。 29：363–372。 https://doi.org/10.1111/imb.12640 7。SCI。77：55–63。https://doi.org/10.1002/ps.6067 3。 DENECKE S.* M.，O。DRIVA，H。N. B. 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