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CD7 缺失的造血干细胞可在 CAR-T 细胞治疗后恢复免疫力
简介 靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效方法。然而，由于可安全靶向且不会引起过度毒性的抗原很少，因此将这种治疗范围扩大到 B 细胞恶性肿瘤之外具有挑战性。解决这个问题的一种策略是从造血干细胞 (HSC) 中基因敲除靶抗原，然后产生对 CAR T 细胞疗法有抗性的抗原阴性造血系统。作为原理证明，我们和其他人已经证明，可以安全地从 HSC 中删除髓系抗原 CD33，并且可以产生对包括 CAR T 细胞在内的 CD33 靶向免疫疗法有抗性的 CD33 - 髓系细胞 (1-3)。我们现在建议将这种策略扩展到 T 细胞抗原。由于正常和恶性 T 细胞之间靶抗原的共同表达，T 细胞恶性肿瘤对 CAR T 细胞疗法提出了额外的挑战。为了解决这个问题，我们研究小组开发了靶向 CD7 的 CAR T 细胞，这种细胞经过基因编辑，既缺乏 CD7，又缺乏 T 细胞受体（靶向 CD7 的通用嵌合抗原受体 T 细胞 [UCART7]），以避免自相残杀并允许使用同种异体 T 细胞进行治疗 (4)。其他研究小组也独立开发了通过去除 CAR T 细胞中的 CD7 表达来减轻自相残杀的策略 (5, 6)。然而，这些策略都无法解决对正常 T 细胞和 NK 细胞的毒性限制问题，这可能会导致持续的免疫缺陷和对机会性感染的易感性。在这里，我们表明，消除所有表达 CD7 的细胞将对人类健康有害，因为这将消除免疫系统中大多数细胞毒性效应细胞，而剩余的 CD7-T 细胞不能发挥全方位的免疫细胞功能。然后，我们表明，在 HSC 中基因删除 CD7 基因是可行的，而不会损害其植入和分化为成熟造血细胞（包括 T 细胞和 NK 细胞）的能力。此外，我们发现 CD7-KO T 细胞在功能上与对照 T 细胞难以区分，并保留了 CD7 + T 细胞的特性，而 CD7 - T 细胞则缺乏这些特性。最后，我们表明 CD7-KO T 细胞和 NK 细胞对 UCART7 攻击具有抵抗力，因此可以在 CAR T 细胞治疗后保持宿主免疫力。
Heartseed 和 Novo Nordisk 宣布 HS-001 临床研究中首位患者接受治疗，该细胞疗法旨在恢复患有
Heartseed 首席执行官 Keiichi Fukuda 表示：“作为一名心脏病专家，多年来我一直致力于实现心脏再生医学，以治疗心脏功能恶化到无法进行日常生活的心力衰竭患者。为了实现这一目标，我们成立了 Heartseed，并以患者安全和利益为首要任务，继续发展。”“我们非常高兴地宣布，HS-001 的首次移植已成功完成，这是建立我长期以来设想的全新治疗方法的重要第一步。我要向所有为该项目做出贡献的人表示最深切的感谢。”
Rho-kinase抑制剂恢复糖尿病肾脏疾病中的肾小球脂肪酸代谢
在糖尿病肾脏中激活了小的GTPase Rho及其效应子Rho-kinase（Rock），最近的研究十年表明，岩石信号传导是糖尿病肾脏疾病进展的一种积分途径。我们以前识别了岩石（岩石）在脂肪酸代谢中的岩石1的独特作用。但是，药理学干预对Rock1的影响尚不清楚。在本研究中，我们表明Y-27632对Rock1的抑制作用和Fasudil恢复了肾小球中的脂肪酸氧化。从机械上讲，这些化合物通过AMPK磷酸化和随后诱导PGC-1 a来优化脂肪酸利用率和氧化还原平衡。一项进一步的体内研究表明，Rock1的抑制抑制了肾小酸氧化相关基因表达的下调，而DB/DB小鼠的肾小球细胞中的线粒体片段化抑制了降低。这些观察结果表明，通过改善肾小球脂肪酸代谢的机制，Rock1可能是糖尿病肾脏疾病的有前途的治疗靶点。©2023 Elsevier Inc.保留所有权利。
转录重编程恢复全脑范围内的 UBE3A，并挽救 Angelman 综合征小鼠模型中的行为表型
天使综合征 (AS) 是一种由大脑中泛素连接酶 E3A (UBE3A) 基因表达缺失引起的神经遗传疾病。UBE3A 基因在脑神经元中是父系印记。AS 的临床特征主要是由于大脑中母系表达的 UBE3A 缺失所致。大脑中存在父系 UBE3A 的健康拷贝，但被长非编码反义转录本 (UBE3A-ATS) 沉默。在这里，我们证明人工转录因子 (ATF-S1K) 可以在成年小鼠天使综合征 (AS) 模型中沉默 Ube3a-ATS 并恢复父系 Ube3a 的内源性生理表达。向尾静脉单次注射表达 ATF-S1K 的腺相关病毒 (AAV) (AAV-S1K) 即可实现全脑转导，并将神经元中的 UBE3A 蛋白恢复至野生型蛋白的 25%。ATF-S1K 治疗对靶位点具有高度特异性，在 AAV-S1K 给药 5 周后未检测到炎症反应。AAV-S1K 治疗 AS 小鼠在探索性运动（涉及粗大和精细运动能力的任务）中表现出行为恢复，类似于 AS 患者的低步行和速度。单次注射 AAV-S1K 治疗 AS 的特异性和耐受性表明 ATF 可作为 AS 的一种有前途的转化方法。
脑脊柱界面恢复脊髓损伤后步行henri Lorach 1,2,3,10，Andrea Galvez 1,2,3,10，Valeria Spagnolo 1,2,3，Felix Mar
✉电子邮件：guillaume.charvet@cea.fr，jocelyne.bloch@chuv.ch.ch，gregoire.courtine@epfl.ch.ch简介：走路，大脑将执行指挥所命令为位于腰椎脊髓的神经元。虽然大多数脊髓损伤并未直接损害这些神经元，但下降途径的破坏会中断这些神经元产生行走所必需的大脑衍生命令。结果是永久瘫痪。在这里，我们假设大脑和脊髓之间的数字桥可以对肌肉活动的时机和振幅进行自愿控制，从而恢复了在慢性脊髓损伤的一个参与者中步行的更自然和自适应控制。材料方法和结果：为了建立这种脑旋转界面（BSI），我们集成了两个完全植入的系统，这些系统无线静电性活动（ECOG），实时解码运动意图并刺激腰椎脊髓以引发相应的运动。ECOG植入物由64个电极1,2的8乘8个网格组成。ECOG信号以每个通道为586Hz采样。解码管道提取了与移动意图有关的ECOG信号中嵌入的时间，光谱和空间特征。然后将这些特征馈送到解码算法中，该算法预测了基于递归指数加权的Markov-Switching多线性模型算法3的尝试移动下肢的尝试。为了支持下肢运动的控制，模型的输出被编码为联合特异性刺激程序的更新，这些程序受到预先建立的功能范围的约束。这些命令通过ActivaRC®植入脉冲发生器4传递到脊髓。我们首先在站立时在脚上的自愿抬高期间测试了这一BSI。仅经过5分钟的校准，BSI支持对髋屈肌活动的连续和直观的控制，这使参与者与没有BSI的尝试相比，肌肉活动的增加了5倍。同样，最多可以使用单个模型独立控制6个独立的关节运动。我们提供了相同的配置，以支持拐杖行走。BSI启用了对步行的连续，直观和强大的控制。当BSI关闭时，尽管发现试图从皮质活动的调节中走走，但参与者会立即失去执行任何步骤的能力。一旦BSI重新打开，就恢复了行走。参与者完成了40次神经居住会议，涉及与BSI一起行走，与BSI的单关节运动，与BSI保持平衡和标准理疗。参与者在所有常规的临床评估中都表现出改进，例如6分钟的步行测试，重量轴承能力，时机上升和进行，Berg平衡量表以及评估的步行质量。最后，我们设计了一个可以由参与者操作的系统，而无需任何帮助。此系统包括一个配备了集成箱的步行者，该箱子嵌入了BSI的所有组件。讨论：这些结果表明，完全植入的BSI可以对先前瘫痪的腿部肌肉恢复自愿控制。2。此外，这表明建立大脑与脊髓之间的连续联系促进了在正常生理条件下将这两个区域联系起来的残留神经元途径的重组。意义：一位人类参与者中的概念证明预示着由于神经系统疾病而导致运动缺陷的新时代。我们预计该方法可以推广到广泛的患者中，甚至可以应用于颈脊髓损伤或中风后恢复上肢功能。参考：1。C. S. Mestais等。Wimagine：长期临床应用的无线64通道ECOG记录植入物。IEEE关于神经系统和康复工程的交易23，10-21（2015）。Benabid，A。L.等。 由四脑治疗患者中的硬膜外无线脑 - 机器界面控制的外骨骼：一种概念证明。 柳叶刀神经病学（2019）doi：10.1016/s1474-4422（19）30321-7。 3。 Moly，A。等。 通过四边形对外骨骼的长期和稳定的双层控制，一种自适应闭环ECOG解码器。 神经工程杂志19，026021（2022）。 4。 Wagner，F。B.等。 有针对性的神经技术可恢复脊髓损伤的人类行走。 自然563，65-71（2018）。Benabid，A。L.等。由四脑治疗患者中的硬膜外无线脑 - 机器界面控制的外骨骼：一种概念证明。柳叶刀神经病学（2019）doi：10.1016/s1474-4422（19）30321-7。3。Moly，A。等。通过四边形对外骨骼的长期和稳定的双层控制，一种自适应闭环ECOG解码器。神经工程杂志19，026021（2022）。4。Wagner，F。B.等。有针对性的神经技术可恢复脊髓损伤的人类行走。自然563，65-71（2018）。
一名热爱水晶的人将开设水晶店
一对军人夫妇正准备在塞达利亚的一家新店开张，店里的水晶闪闪发光。诺斯特的艾米和内特·汉森六个月前开始在网上销售水晶，在看到成功后，他们决定开一家名为 Silver Fang Crystal 的店。艾米说她从 8 岁起就开始收集水晶。她追随祖父的脚步，因为他一直在缅因州寻找宝藏。“我 8 岁之前从来没有真正去过水晶店，我们去了库斯峡谷，”艾米说。“他们在那里做碧玺，淘金等等。他们在那里开了一家水晶店，我被迷住了。”她的祖父告诉她，她可以挑选店里的任何水晶。当然，艾米选择了大教堂水晶、大水晶或晶洞簇，所以她的祖父让她选择较小的水晶。“我的第一颗紫水晶还留着呢，”艾米说。 “那只是他当年在库斯峡谷给我买的一小串。”她的祖父告诉她，等她长大一点，她可以买一座大教堂。那是艾米从工作中拿到第一笔奖金时买的第一件东西。
火星上的人工智能辅助机器人农业可以种植和储存五种......
地球和空间站上已经进行了大量的实验工作，以开发用于长期太空任务的种植食物的方法。5,6 月球和火星基地需要生物再生生命支持系统来实现自给自足的食物生产；否则，它们将成为价值有限的临时前哨，维护成本高昂，并需要不必要的星际旅行和相关风险。维护农作物需要人类进行大量的动手工作，从而减少了探索时间。然而，机器人食品生产现在正在地球上进行，而且，鉴于人工智能的力量，可以对其进行调整以维护火星上的农业模块。探测车可以在着陆点收集冰和土壤。机械臂在可移动的轨道上移动，可以种植、培育和收获可以包装和冷冻的食物，在人类登陆之前储存多年的供应。机器人可以是半独立的，也可以是远程控制的，带有可以轻松拆卸以根据需要连接替换臂的臂座。
第 12f 章 - 储存或库存材料
特此授权俄勒冈州在（项目名称）完工后至少六 (6) 个月内进入此处描述的财产，以移除材料，预付材料款可支付给（承包商名称）。该财产归（业主名称）所有，描述如下：（地址和/或财产描述）。
同步调相机在两个主要领域恢复电网惯性……
该项目是全球首个采用 ABB 高惯性 SC 配置的项目。它将 67 MVAr SC 与 40 吨飞轮相结合，将瞬时可用惯性乘以 3.5 倍。这种方法将中型 SC 与飞轮相结合，其主要优势在于，与提供同步电容器安装所需的全部惯性相比，系统损耗要低得多。将两个中型 SC 耦合在一起还可以提供高水平的冗余、更大的惯性和更好的可控性。
常见 STAT3 常染色体显性等位基因的等位基因特异性破坏不足以恢复患者来源的 T 细胞中的下游信号传导
1 弗莱堡大学医学中心输血医学和基因治疗研究所，Breisacherstr. 115, 79106 弗莱堡，德国 2 弗莱堡大学医学中心慢性免疫缺陷中心，Breisacherstr. 115, 79106 弗莱堡，德国 3 弗莱堡大学医学中心免疫缺陷研究所，Breisacherstr. 115，79106 弗莱堡，德国 4 CIBSS-弗莱堡大学综合生物信号研究中心，79106 弗莱堡，德国 5 弗莱堡大学医学院，79106 弗莱堡，德国 6 RESIST-汉诺威医学院卓越集群 2155，弗莱堡卫星中心，弗莱堡，德国 7 DZIF-德国感染研究中心，弗莱堡卫星中心，弗莱堡，德国 * 通讯地址：claudio.mussolino@uniklinik-freiburg.de；电话：+49-761-270-77738