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1 恢复晚期患者的全身免疫反应...
保留所有权利。未经许可不得重复使用。（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 2 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.29.25321332 doi：medRxiv preprint
酒精宿醉和癌症风险：氧化应激和全身炎症的影响
2025年美国外科医生关于酒精和癌症风险的咨询咨询涉及饮酒至少增加7种癌症风险的重要健康问题[1]。酒精被确定为乳腺癌，肝癌，结肠癌和直肠癌，食道癌，口腔和喉癌以及喉癌的主要预防原因。2019年，饮酒量在美国造成了近100,000例癌症病例，每年约有20,000例癌症死亡[2,3]。 在2020年，全球741,300例与酒精相关的癌症病例报告[4]。 尽管增加的癌症风险与任何水平的饮酒有关，但是当消费大量的酒精量时，风险就会更大[4]。 癌症死亡人数中有83％与每天2种标准饮料高于2标准饮料有关，这是2020年至2025年美国美国人饮食指南的上限[5]。 令人担忧的是，研究表明，只有45％的美国人意识到饮酒与癌症风险之间的关系[6]。 相比，美国人口的更大部分2019年，饮酒量在美国造成了近100,000例癌症病例，每年约有20,000例癌症死亡[2,3]。在2020年，全球741,300例与酒精相关的癌症病例报告[4]。尽管增加的癌症风险与任何水平的饮酒有关，但是当消费大量的酒精量时，风险就会更大[4]。癌症死亡人数中有83％与每天2种标准饮料高于2标准饮料有关，这是2020年至2025年美国美国人饮食指南的上限[5]。令人担忧的是，研究表明，只有45％的美国人意识到饮酒与癌症风险之间的关系[6]。相比，美国人口的更大部分
脑膜炎疫苗对儿童新一代全身炎症标志物的影响
目的：接种脑膜炎球菌疫苗（MV）是控制和预防脑膜炎球菌感染传播的最有效措施。本研究为了支持各种 MV 在预防脑膜炎球菌性脑膜炎（MM）中的合理使用，研究了 MV（尤其是单剂量和间隔加强针接种）对 5 岁以下儿童炎症参数的影响。方法：本研究纳入了 464 名健康儿童。研究数据包括前两剂间隔 2 个月接种，下一剂间隔 8-12 个月接种的儿童。Nimenrix ®（辉瑞公司）对 12 个月以上的儿童单剂量接种。Bexsero ®（葛兰素史克公司）在 2 岁以下分 2+1 剂接种，2 岁以上分 2 剂接种，间隔 2 个月。评估了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板计数、C反应蛋白 (CRP)、中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR)、衍生 NLR (dNLR)、血小板与淋巴细胞比率 (PLR)、全身炎症反应指数 (SIR-I) 和全身免疫炎症指数 (SII)。结果：在 464 名参与者中，58.2% 为男性，平均年龄为 3.81 岁，Nimenrix 和 Bexsero 组的性别比例和年龄相似。两个疫苗组的实验室和炎症参数相似。在两个疫苗组中，接种前和接种后 3 个月的实验室参数变化相似。疫苗组之间及其相互作用之间实验室参数随时间的变化并不显著。结论：NLR、dNLR、PLR、SIR-I 和 SII 是指示 Nimenrix 和 Bexsero 疫苗炎症反应的有用生物标志物。炎症标志物可作为 MV（Nimenrix 和 Bexsero）的安全终点和保护终点。然而，需要进一步开展涉及更大规模患者队列的研究以及有关特定炎症标志物的详细实验室数据，才能得出有关接种疫苗后炎症反应的全面结论。
表达VCAM1的T细胞和Regnase-1缺陷中的全身自身免疫性
摘要自身免疫性由于免疫耐受性和自动反应性免疫细胞的激活而发展。大多数常见的自身免疫性疾病是多基因1表明多种信号通路中的失调。相比之下，在单基因的免疫力（IEI）中，这也可能导致自身免疫性，该疾病是由单个遗传缺陷触发的。因此，在IEI中发现的致病突变允许追踪导致人类自身免疫性的分子机制，从特定基因功能的缺陷到患者的临床和免疫学表型。在这里，我们发现了一名IEI患者具有全身性自身免疫性，这是由基因ZC3H12A中的私有纯合蛋白截短突变引起的，导致Regnase-1的缺乏，Regnase-1（一种调节性RNase 2-5）。流式细胞仪，大量T细胞转录组分析和单细胞RNA测序表明表达VCAM-1和IFNγ基因的γδT细胞的扩展。我们表明，Regnase-1直接靶向VCAM1的3 rth和IFNG mRNA的编码序列。这些发现突出了人类中一种新的自身免疫机制，其中regnase-1缺乏会导致VCAM1 + IFNG + T细胞的扩展及其与整合素α4β1-表达B细胞的相互作用，这表明IFN响应基因和激活的上调上调，导致系统自身免疫性。此外，我们表明VCAM1+ T细胞存在于供体的器官中，并在全身性红斑狼疮的患者的血液中扩展，这是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是全身自身免疫性。他的父母和他的两个哥哥也很健康。1a和补充图新的单基因自身免疫性疾病患者P1诞生于第一个堂兄的亲密婚姻，患有未知原因的自身免疫性疾病。出生后不久，他出现了严重的水性腹泻，脾肿大，自身免疫性贫血和血小板减少症，所有这些都对皮质类固醇治疗有反应，后来对抗唑啉蛋白治疗反应了自身免疫性肝炎（图。1a）。他患有多种复发性呼吸道感染，最终导致支气管扩张（补充图1B），后来患有由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的脑膜炎。尝试了多次治疗试验，包括霉酚酸盐，利妥昔单抗，西洛氏菌和tocilizumab，但该患者对这些治疗造成了难治性，并最终产生了严重的骨髓纤维纤维化和输血依赖性。患者从HLA匹配的相关兄弟姐妹供体接受造血干细胞移植（HSCT）后（补充图1a），他完全植入了他的疾病临床表现。尽管如此，他还是出现了严重的皮肤移植与宿主疾病，并最终屈服于感染。在他的一生中，患者的血清IgG和IgM升高，但是IgA缺乏以及对蛋白质和多糖疫苗的反应降低（补充表1）。他有多种自身抗体，包括抗六抗细胞，抗肝kidney微粒体，抗平滑肌，抗双束DNA和抗核抗体（补充表1）。此外，我们发现患者的抗IFNα和抗IFNΩ自身抗体升高（图1C）。1b），可能影响了他的IFN介导的抗病毒药反应，解释了VZV脑膜炎和对呼吸道病毒感染的敏感性。血清细胞因子的分析显示，患者的IL-6升高，偶尔会升高IFNγ，而IL-10和TNFα与对照组没有显着差异（补充图外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞术分析显示，患者中γδT细胞的扩大，占所有PBMC的21.4％，这些细胞中有96.9％是非Vδ2（图1C;补充表2）。，有54％表达CD8（补充图2a）。此外，患者P1（T细胞的68.3％）的常规CD8+ T细胞也增加了，这些细胞中的大多数具有CD27 – CD45RA+细胞毒性终止分化的效应子记忆（TEMRA）表型（65.3％的CD8+ T细胞;
RSPO3介导的代谢肝分离化调节小鼠的全身葡萄糖代谢和体重 特定染色体的非整倍性对缺乏纺锤体检查点蛋白BUB3 的细胞有益 dolosigranulum pigrum：有希望的鼻益生菌候选 对气候变化适应的性别关系和东非家庭的气候变化的决策：定性系统评价 哺乳动物病毒的细胞受体 使用机器学习阐明精神疾病与累犯之间的关系：一项回顾性研究 用量子计算机优化mRNA密码子
肝脏的独特建筑由肝叶组成，将代谢的肝特征分为两个不同的区域，即围围和周围区域，其空间特征广泛定义为代谢齐射。r-spondin3（rspo3），一种促进Wnt信号通路的生物活性蛋白，调节尤其是在肝中心静脉周围的代谢特征。然而，由RSPO3/WNT信号通路调节的肝代谢分区的功能影响，对全身代谢稳态的理解仍然很差。在这项研究中，我们通过使用鼠模型分析了肝脏中RSPO3的局部功能以及肝RSPO3在人体其他器官上的远程作用。RSPO3表达分析表明，RSPO3表达模式在鼠肝脏中被空间控制，使其位于腹膜区域并在进食后收敛，这些过程的动力学在肥胖症中受到干扰。我们发现，病毒介导的肥胖肝组织中RSPO3的诱导可改善胰岛素抵抗，并通过恢复减弱的器官胰岛素敏感性，减少脂肪组织增大并逆转过度刺激的适应性热量烯二还是SIS来防止体重增加。肝迷走神经的修饰抑制了源自肝RSPO3诱导的这些远程作用，向脂肪组织和骨骼肌降低，这表明信号是通过由传入的迷走神经和富有效应的症状神经来传递的。此外，非神经元间的通信上调上调肌肉脂质利用是部分原因是肥胖症中脂肪肝发育和骨骼肌质量降低的改善。相反，通过CRE-LoXP介导的重组系统抑制肝RSPO3由于葡萄糖不耐症和胰岛素抵抗而加剧糖尿病，从而促进脂肪肝发育并降低骨骼肌质量，从而导致肥胖。总的来说，我们的研究结果表明，肝RSPO3的调节有助于通过新鉴定的器官间通信机制维持全身性葡萄糖代谢和身体组成。
系统性外泌体导入后淋巴细胞的体内工程...
使用逆转录病毒或慢病毒载体转导的干细胞或 T 细胞进行体外基因治疗，在治疗免疫缺陷和癌症方面已显示出显著的疗效。然而，这个过程成本高昂，技术难度大，而且不易推广到大量患者群体，特别是在世界欠发达地区。直接体内基因治疗可以避免这些问题，而且在临床试验中，腺相关病毒 (AAV) 载体的这种方法已被证明对影响肝脏和中枢神经系统等分化组织的疾病是安全有效的。然而，在全身给药后用 AAV 在体内转导淋巴细胞的能力尚未得到仔细探索。在这里，我们表明，在小鼠全身给药后，AAV8 载体的标准制剂和外泌体相关制剂都可以有效转导各种免疫细胞群，包括 CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞。我们通过检测 AAV 基因组和转基因 mRNA 提供了 T 细胞转导的直接证据，并表明可以表达细胞内和跨膜蛋白。这些发现确立了 AAV 介导的体内基因递送至免疫细胞的可行性，这将促进基础研究和应用研究，以实现直接体内基因免疫疗法的目标。
更新系统性肥大细胞增多症峰值
-- 首席执行官 Kate Haviland 将于美国太平洋时间 1 月 13 日星期一上午 9:00（美国东部时间下午 12:00）出席摩根大通会议 -- 马萨诸塞州剑桥，1 月 12 日 -- Blueprint Medicines Corporation (Nasdaq: BPMC) 今天提供了 2025 年企业展望和持续增长战略，利用公司成熟的研发和商业能力。Blueprint Medicines 首席执行官 Kate Haviland 表示：“随着 AYVAKIT 向数十亿美元的机会发展，巩固我们的 SM 特许经营权，以及我们的下一个具有轰动潜力的项目 BLU-808 成为焦点，我们将以公司有史以来最强大的地位进入 2025 年。我们有许多商业和临床催化剂，我们预计将为患者和股东带来重大的近期和长期价值。” “在可扩展创新和卓越运营的推动下，我们希望通过靶向肥大细胞从根本上改变许多过敏和炎症疾病的治疗方式。我们已经建立了一个高性能的商业引擎，实现了从研究到开发再到商业化的真正一体化方法，使我们能够实现运营效率并实现持久的财务状况。”系统性肥大细胞增多症 (SM)：一个巨大且不断增长的机会基于迄今为止 AYVAKIT 全球上市的强劲势头、确诊 SM 患者的显着持续增长以及新的流行病学数据表明 SM 的患病率高于之前认为的，Blueprint 现在估计该公司 SM 特许经营权的峰值收入机会为 40 亿美元，预计到 2030 年 AYVAKIT 将实现 20 亿美元的年收入。Blueprint 计划在 2025 年 2 月报告 2024 年第四季度和全年的财务业绩。该公司此前曾于 2024 年 10 月提供了 AYVAKIT 产品 2024 年全年收入 4.75 亿至 4.8 亿美元的预期，比 2023 年增长超过 130%。BLU-808 健康志愿者试验的积极数据 Blueprint 今天公布了第 1 阶段单次递增剂量 (SAD；n=56) 和多次递增剂量 (MAD；这项试验是一项针对健康志愿者的临床试验，试验对象为 BLU-808，这是一种高效且选择性的口服野生型 KIT 抑制剂，试验剂量为 31 人，为期 14 天。详细数据将在摩根大通会议上公布。安全性：BLU-808 在所有测试剂量下均耐受性良好。在接受 BLU-808 治疗的 MAD 队列 [1-12 mg，每日一次 (QD)] 中，所有治疗出现的不良事件 (AE) 均为 1 级。没有出现严重不良事件，没有因不良事件而停药或调整剂量，实验室测量值也没有发生重大变化。
心血管患者的全身免疫炎症指数与对比度诱导的急性肾损伤之间的关系：系统评价和MET
1心脏病学系，心血管研究中心，伯里兹医学科学大学，伊朗伯利撒2号，伊朗2伊朗北部霍拉桑医学科学大学护理和助产士学院6泌尿外科，伊朗伊朗医学科学大学Hasheminejad肾脏中心，伊朗7号心脏病学系，医学院，医学院，医学院，医学院，医学院。科学，伊朗乌尔米亚科学9个心脏病学系，Seyed-Al-Shohada心脏病学医院，乌尔米亚乌尔米亚乌尔米亚大学医学院
2025; 15（4）：1496-1523。 doi：10.7150/thno.106589回顾轻眼体轴：探索从视网膜照明到系统调节的网络
人体是一个复杂的系统，不同器官之间的多样化和复杂的信号传导维持生理活性。作为信息获取的主要器官，眼睛不仅在视觉感知中起着至关重要的作用，而且正如越来越多的证据所表明的那样，在接收到非图像形成视觉的光信号时，通过复杂的电路对整个身体产生了广泛的影响。但是，光线通过眼睛对身体影响的程度和机制仍未得到充分探索。还缺乏全面的评论，阐明了光，眼睛和与整个身体的全身连接之间的复杂相互作用。在此，我们提出了轻眼体轴的概念，以系统地封装了视网膜收到的整个体内光信号的广泛非图像形成效应。我们回顾了轻轴轴的视觉神经结构基础，总结了眼睛调节整个身体的机制，以及在光 - 体轴上涉及的生理和病理过程中的当前研究状态和挑战。未来的研究应旨在扩大轻轴轴的影响，并探索其更深的机制。理解和研究轻轴轴将有助于改善照明条件，以优化健康并指导临床实践中的光疗标准。
如何引用本文：Coelho RR，Xavier Pires S，BrandãoJr，FurtadoI。
结节症是一种以非肉芽肿性炎症为特征的多系统综合征，尽管坏死性结节性肉芽肿被认为是该疾病谱系的一部分。药物诱导的结节病样反应（DISR）是一种全身性肉芽肿反应，在组织病理学上与原发性结节病相同，主要是在使用诸如肿瘤坏死因子α拮抗剂之类的生物学之后描述的，但也是抗CD20（Rituximab）。作者提出了一个非常罕见的病例，即患有原发性Sjögren综合征（PSS）的女性开始进行利妥昔单抗以进行疾病控制，该疾病控制以3年的渐进式渐进性全身性肉体反应进化。人们对B细胞在结节病中的潜在作用有很多猜测。的发现表明，在结节病患者中，B记忆细胞的减少和调节性B细胞的幼稚和活性子集的增加，与利妥昔单抗治疗后，与幼稚的B细胞的重生相似。此外，与常见的可变免疫缺陷性和免疫重建综合征相关的肉芽肿性淋巴细胞间质性肺疾病中，人类免疫缺陷病毒在人类免疫缺陷病毒中表现出与DISR的临床相似性，并且可以帮助公开新的细胞生成和生理途径。对作者的知识，这是全身性结节病的第一报道，类似于抗CD20治疗后的坏死性肉芽肿的反应，也是PSS患者中的首次描述 - 强调了识别性肌瘤性肉芽肿性肉芽肿的重要性的重要性。尽管这是一种非常罕见的不利影响，但该病例增强了在生物制剂后积极寻找DISR的重要性，即使在接受救助标签疗法（例如利妥昔单抗）的患者中也是如此。