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World File Search Systemtauopathies
lamivudine（3TC），一种核苷逆转录酶抑制剂，可防止突变tau转基因小鼠中存在的神经病理改变
摘要：转座元件的失调导致神经退行性疾病。先前的研究报告说，果蝇模型以及人的tauopathies中的逆转录子转录增加。在这种情况下，我们在P301S小鼠中测试了逆转录酶抑制剂，即拉米夫丁（也称为3TC），这是基于FTDP-17-TAU过表达的阿尔茨海默氏病动物模型。通过饮用水施用拉米夫丁的转基因P301S小鼠在以下典型的tauopath的组织病理学标记中显示出降低：tau磷酸化；炎症；神经元死亡；和海马萎缩。lamivudine治疗减弱了运动率（Rotarod测试）和改善的短期记忆（Y-Maze检验）。为了评估tau在逆转录中的作用，我们用含有完整的线-1序列和新霉素的盒式盒子和新霉素的盒式磁带，并与tau序列共转染HeLa细胞。line-1插入大大增加。此外，拉米夫丁抑制了线1的插入。我们的数据表明，在神经病理学的第一个症状下，通过兰米夫定给予tauopathy的进展。
UC Santa Barbara
引言病理tau蛋白在神经退行性疾病中积累并形成了大脑中的聚集体，这些疾病被归类为tauopathies，包括阿尔茨海默氏病（AD），Pick's Disaise，Corticobasal Denneration（CBD）和进行性性超额外核Palsy Palsy（PSP）。aberant tau翻译后修饰（PTMS）在大脑中发现的可以改变tau蛋白功能，促进tau聚集并触发细胞中的毒性（1，2）。在人脑中积累的病理修饰的TAU的程度与疾病中痴呆症的严重程度相关（3，4）。tau主要在健康神经元的轴突中进行定位，而在AD大脑中的突触中发现了大量的病理学tau（5-7）。合成功能障碍是在神经变性之前的tauopathy小鼠模型中最早的病理生理变化之一，并且与认知障碍的开始相吻合（8-10）。长期增强（LTP）是海马突触时的重要可塑性机制，它是新记忆形成的基础，而LTP的抑制作用被TAU抑制，而Tau的突变引起家族性额额额痴呆（FTD）（FTD）（FTD）（8、10、11）（8、10、11），以及几种伴随的patagencied hypersocied hypercried the tau tau tau（9） Tau（12，13）和Tau低聚物（14，15）。
tau dgae（297-391）广告模仿的预纤维
丝状tau夹杂物是许多神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默氏病（AD）和慢性创伤性脑病（CTE），统称为tauopathies。Cryo-EM的进步表明，从患有特定神经退行性疾病的个体中分离出的Tau丝具有独特的tau折叠 - 即ad溶解的tau丝的折叠与CTE分离的tau丝的褶皱（1-3）不同。利用具有正确疾病特异性褶皱的tau丝是更好地模仿细胞和体内模型中特定人类疾病的重要目标。最近的冷冻EM研究表明，重组产生的tau dgae单体将在体外高度特异性的条件下形成疾病分离的AD或CTE TAU细丝褶皱（4，5）。PRESSMARQ的目录＃SPR-502 TAU DGAE（297-391）AD-MIMIC PFF在这些确切的发表条件下被纯化和纤维化，这些条件复制了疾病分离的AD-FOLD（在10 mm PB 10 mm PB 10 mm DTT pH 7.4 200 mmmmgmgccl中，在37oC中为37oC，37oC，48小时）。
2024年9月12日，星期四
口头研究演示文稿II主持人：Zaven Khatchaturian，PhD和Heather Bimonte-Nelson，博士学位3：00 - 3:12 PM APOE，ABCA7和Rasgef1c与早期从4000多个和谐的正面正位发射质量术图像出发有关。 发表作者：玛丽·埃伦·科兰（Mary Ellen Koran），医学博士；亚利桑那州梅奥诊所。 3:13 - 3:25 PM DYR533：一种新型的DYRK1A抑制剂及其在阿尔茨海默氏病和相关的tauopathies中的治疗潜力。 介绍作者：萨曼莎·巴塞洛缪（Samantha Bartholomew）；亚利桑那州立大学。 3:26 - 3:38 PM无症状颈动脉粥样硬化与较差的认知功能和白质体积和灌注的减少有关。 介绍作者：MBBS的Summan Zahra；亚利桑那大学。 3:39 - 3:51 PM开发复合评分，以预测Lewy身体病理负担。 介绍作者：马里兰州Parichita Choudhury；横幅太阳健康研究所。 3:52 - 下午4:04开发和部署移动神经影像实验室，以研究亚利桑那州农村邮政编码居民与年龄相关的变化。 介绍作者：Matthew Huentelman博士；转化基因组学研究所。口头研究演示文稿II主持人：Zaven Khatchaturian，PhD和Heather Bimonte-Nelson，博士学位3：00 - 3:12 PM APOE，ABCA7和Rasgef1c与早期从4000多个和谐的正面正位发射质量术图像出发有关。发表作者：玛丽·埃伦·科兰（Mary Ellen Koran），医学博士；亚利桑那州梅奥诊所。3:13 - 3:25 PM DYR533：一种新型的DYRK1A抑制剂及其在阿尔茨海默氏病和相关的tauopathies中的治疗潜力。 介绍作者：萨曼莎·巴塞洛缪（Samantha Bartholomew）；亚利桑那州立大学。 3:26 - 3:38 PM无症状颈动脉粥样硬化与较差的认知功能和白质体积和灌注的减少有关。 介绍作者：MBBS的Summan Zahra；亚利桑那大学。 3:39 - 3:51 PM开发复合评分，以预测Lewy身体病理负担。 介绍作者：马里兰州Parichita Choudhury；横幅太阳健康研究所。 3:52 - 下午4:04开发和部署移动神经影像实验室，以研究亚利桑那州农村邮政编码居民与年龄相关的变化。 介绍作者：Matthew Huentelman博士；转化基因组学研究所。3:13 - 3:25 PM DYR533：一种新型的DYRK1A抑制剂及其在阿尔茨海默氏病和相关的tauopathies中的治疗潜力。介绍作者：萨曼莎·巴塞洛缪（Samantha Bartholomew）；亚利桑那州立大学。3:26 - 3:38 PM无症状颈动脉粥样硬化与较差的认知功能和白质体积和灌注的减少有关。 介绍作者：MBBS的Summan Zahra；亚利桑那大学。 3:39 - 3:51 PM开发复合评分，以预测Lewy身体病理负担。 介绍作者：马里兰州Parichita Choudhury；横幅太阳健康研究所。 3:52 - 下午4:04开发和部署移动神经影像实验室，以研究亚利桑那州农村邮政编码居民与年龄相关的变化。 介绍作者：Matthew Huentelman博士；转化基因组学研究所。3:26 - 3:38 PM无症状颈动脉粥样硬化与较差的认知功能和白质体积和灌注的减少有关。介绍作者：MBBS的Summan Zahra；亚利桑那大学。3:39 - 3:51 PM开发复合评分，以预测Lewy身体病理负担。 介绍作者：马里兰州Parichita Choudhury；横幅太阳健康研究所。 3:52 - 下午4:04开发和部署移动神经影像实验室，以研究亚利桑那州农村邮政编码居民与年龄相关的变化。 介绍作者：Matthew Huentelman博士；转化基因组学研究所。3:39 - 3:51 PM开发复合评分，以预测Lewy身体病理负担。介绍作者：马里兰州Parichita Choudhury；横幅太阳健康研究所。3:52 - 下午4:04开发和部署移动神经影像实验室，以研究亚利桑那州农村邮政编码居民与年龄相关的变化。介绍作者：Matthew Huentelman博士；转化基因组学研究所。
结论
隶属关系：(1) 西班牙巴塞罗那费雷尔医疗事务部。(2) 西班牙巴塞罗那费雷尔临床开发部。(3) 西班牙巴塞罗那费雷尔研发组合部。参考文献：(1) Alquezar C、Arya S、Kao AW。Tau 翻译后修饰：Tau 功能、降解和聚集的动态转化因子。Front Neurol。2021 年 1 月 7 日；11:595532。doi: 10.3389/fneur.2020.595532。PMID：33488497；PMCID：PMC7817643。(2) Alteen MG、Tan HY、Vocadlo DJ。监测和调节 O-GlcNA- 环化：O-GlcNAc 加工酶的测定和抑制剂。Curr Opin Struct Biol。 2021 年 6 月；68：157-165。doi：10.1016/j.sbi.2020.12.008。电子版 2021 年 1 月 31 日。PMID：33535148。(3) Pratt MR、Vocadlo DJ。了解和利用 O-GlcNAc 在神经退行性疾病中的作用。J Biol Chem。2023 年 12 月；299(12)：105411。doi：10.1016/j。jbc.2023.105411。电子版 2023 年 10 月 31 日。PMID：37918804；PMCID：PMC10687168。 (4) Selnick HG、Hess JF、Tang C、Liu K、Schachter JB、Ballard JE、Marcus J、Klein DJ、Wang X、Pearson M、Savage MJ、Kaul R、Li TS、Vocadlo DJ、Zhou Y、Zhu Y、Mu C、Wang Y、Wei Z、Bai C、Duffy JL、McEachern EJ。发现 MK-8719（一种有效的 O-GlcNAcase 抑制剂）可作为 Tauopathies 的潜在治疗药物。J Med Chem。2019 年 11 月 27 日；62(22):10062-10097。doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01090。电子版 2019 年 9 月 29 日。PMID：31487175。(5) Yuzwa SA、Shan X、Macauley MS 等人。增加 O-GlcNAc 可减缓神经退化并使 tau 稳定以防止聚集。Nat Chem Biol. 2012;8(4):393-399。2012 年 2 月 26 日发布。doi:10.1038/nchembio.797。(6) Yuzwa SA、Shan X、Macauley MS、Clark T、Skorobogatko Y、Vosseller K、Vocadlo DJ。增加 O-GlcNAc 可减缓神经退化并使 tau 稳定以防止聚集。Nat Chem Biol. 2012 年 2 月 26 日；8(4):393-9。doi: 10.1038/nchembio.797。 PMID: 22366723。(7) Permanne B、Sand A、Ousson S、Nény M、Hantson J、Schubert R、Wiessner C、Quattropani A、Beher D。O-GlcNAcase 抑制剂 ASN90 是治疗 Tau 和 α-突触核蛋白病的多模式候选药物。ACS Chem Neurosci。2022 年 4 月 20 日；13(8):1296-1314。doi: 10.1021/acschemneuro.2c00057。电子版 2022 年 3 月 31 日。PMID：35357812；PMCID：PMC9026285。(8) Ryan M、Quattropani A、Abd-Elaziz K、den Daas I、Schneider M、Ousson S、Neny M、Sand A 等人。在健康志愿者中开展的 O-glcnacase 抑制剂 ASN120290 作为进行性核上性麻痹和相关 tauopathies 的新疗法的 1 期研究。Alzheimers Dement。2018 年，第 14 卷，第 7 期，第 251 页。(9) 一项评估 FNP-223 对减缓进行性核上性麻痹 (PSP) 进展的疗效、安全性和药代动力学的研究。ClinicalTrials.gov [Internet]。网址：https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06355531。访问日期：2024 年 4 月 9 日。
在阿尔茨海默氏病相分离中tau低聚物的化学调节
大量患有某些神经退行性疾病的患者被称为tauopathies，可能在其大脑中表现出病理tau蛋白聚集体。这类疾病包括阿尔茨海默氏病（AD）。在AD中，诸如PHOS磷酸化，糖基化，截断以及随后分解为低聚物，配对的螺旋细丝（PHFS）和神经纤维纤维缠结（NFTS）之类的翻译修饰与认知能力下降和神经脱落相关。结果，tau低聚物已经成为AD和TAUO病原体中的主要有毒物种。tau低聚物是可溶的，自组装的tau蛋白，在原纤维之前形成，已被证明在神经元细胞死亡中起关键作用，并在动物模型中诱导神经变性。在这篇简洁的综述中，我们整理并总结了与Tau低聚物形成有关的文献及其在阿尔茨海默氏病中的作用。其次，我们探讨了锌离子（Zn²⁺）在tau聚集中的关键作用，因为研究表明锌会诱导可逆的tau寡聚化并可能导致tau高磷酸化。锌的浓度至关重要，因为过高的水平可以促进有害的tau聚集，而正常水平对于生理功能至关重要。我们还检查了可以调节tau聚集的天然和化学化合物，最后，我们讨论了tau蛋白如何在神经元中进行液态液相分离（LLP），从而形成液滴，后来可以发展为有毒的低聚物，这是AD的主要标志。我们提到了一些影响tau llps和聚集的分子，例如蛋白质，核酸和金属离子。
P301L TAU JNPL3小鼠中的预防性研究
TAU生物学的进步和淀粉样蛋白导向的免疫治疗药的困难增加了对TAU的兴趣，作为对神经变性疾病的小分子药物发现的靶标。在这里，我们评估了tau自我焦化的小分子抑制剂OLX-07010，以预防TAU聚集。这项研究的主要终点是在与载体对照小鼠相对的经过处理的JNPL3小鼠中不溶性tau骨料的统计学显着降低。次要终点是不溶性tau聚集体的剂量依赖性减少，磷酸化tau的还原和可溶性tau的还原。这项研究是在JNPL3小鼠中进行的，这些小鼠代表了与P301L Tau突变的4-重复tauopathies的遗传形式（例如，进行性核上麻痹和额颞痴呆）。P301L突变使Tau容易聚集；因此，JNPL3小鼠比没有突变的人tau的小鼠模型提出了更具挑战性的靶标。JNPL3小鼠用车辆从3到7个月的车辆，30 mg/kg的剂量或40 mg/kg化合物剂量治疗。生化方法用于评估后脑，皮层和海马的自我相关的tau，不溶的tau骨料，总tau和磷酸化的tau。车辆组在后脑脑中的不溶性tau水平高于基线组。用40 mg/kg的化合物剂量治疗可阻止这种增加。在4个月的治疗期间未观察到与药物相关的不良反应。在皮层中，在基线和媒介物组中，不溶性tau的水平相似，表明这些小鼠的病理表型开始在研究端点出现，并且该模型表型的发展延迟了最初表征的模型表型。
罗西进行性核上性麻痹中心
摘要：目的：描述加拿大罗西 PSP 中心进行性核上性麻痹 (PSP) 和皮层基底节综合征 (CBS) 临床研究项目的发展和初步经验，分享所采用的数据采集工具，并报告初步结果。方法：每 6 个月使用标准化表格收集大量人口统计和纵向临床信息。收集生物流体用于生物库和基因分析，许多患者参与了神经影像学研究方案。脑捐赠是该计划的重要组成部分，已经建立了标准化的处理方案，包括对接受医疗协助死亡的患者从死亡到尸检的时间非常短。结果：2019 年 10 月至 2021 年 12 月期间，共筛查了 132 名患者，91 名符合 PSP 标准，19 名符合 CBS 标准；年龄 71 岁；41% 为女性；病程 5 年，发病年龄 66 岁。发病时最常见的症状是姿势不稳和跌倒（45%）、认知行为改变（22%）和帕金森病（9%）。主要的临床表型是理查森综合征（82%）。左旋多巴和金刚烷胺可产生部分和短期益处。结论：Rossy PSP 中心的成立是为了推动 PSP 和相关 tauopathies 的临床和基础研究。所收集临床数据的范围允许对患者进行深入的表型分析，并为未来的临床和基础研究做好准备。初步结果显示，我们的队列中表型、人口统计学特征和对对症治疗的反应的分布符合预期。纵向数据将为 PSP 的早期诊断和管理提供见解。未来的步骤包括在早期阶段招募患者、开发生物标志物以及快速跟踪特征明确的患者进入临床试验。
Asceneuron获得1亿美元的C融资，以推动神经退行性疾病的开创性治疗
•由Novo Holdings领导的融资，包括EQT Life Sciences的新投资 - LSP痴呆基金，旋转和SR，一家来自现有投资者M Ventures，Sofinnova Partners，GSK Eqk Equities Investments Limited和Johnson＆Johnson＆Johnson Innovation -jjdc，jjdc，Inc. 2024年7月16日，美国加利福尼亚州加利福尼亚州旧金山的阿尔茨海默氏病劳桑的临床发展，2024年7月16日 - 一家临床阶段生物技术公司Asceneuron SA，开发针对Tau蛋白质聚集的小分子的临床阶段生物技术公司，这是神经退行性疾病的根源，这是一项宣布的临时性融资，以推动了一项超越货币的临时性，以推动其跨越的临时性融资。治疗神经退行性疾病的抑制剂。融资是由Novo Holdings领导的EQT Life Sciences -LSP痴呆基金，Orbimed and Sr One的新投资，以及现有投资者M Ventures，Sofinnova Partners，GSK Equities Investments Limited和Johnson＆Johnson＆Johnson Innovation -JJDC，Inc。融资将用于将Asceneuron的主要资产ASN51推向2阶段的临床发展，以治疗阿尔茨海默氏病。ASN51是一种口服小分子药物，旨在抑制OGA，这是一种与蛋白质聚集有关的酶。通过防止tau蛋白的聚集，ASN51旨在减缓阿尔茨海默氏病的进展。OGA抑制作用还显示出有希望的潜力，可以防止蛋白质的聚集，这些蛋白质与其他神经退行性疾病至关重要，包括帕金森氏病和肌萎缩性侧面硬化症。ASN51独特的作用方式和方便的口腔配方使其成为阿尔茨海默氏病患者的理想疗法。Asceneuron已完成了五项1期临床试验，证明了完全中枢神经系统的摄取和高OGA酶占用率。Asceneuron计划在今年晚些时候开始其第一阶段临床研究。Asceneuron首席执行官Barbara Angehrn Pavik说：“这种高素质的生命科学投资者集团进一步验证了我们OGA抑制剂管道和在Tauopathies领域的领导力的潜力。我们很高兴将我们的铅资产ASN51推向2阶段的临床开发，并认识到其为阿尔茨海默氏病患者显着扩展治疗选择的潜力。” Novo Holdings的风险投资高级合伙人纳维德·西迪奇（Naveed Siddiqi）评论说：“阿尔茨海默氏病正在经历变革时刻。数百万人遭受了这种毁灭性疾病的困扰，几乎没有治疗选择。经过验证的生物标志物允许更加集中和快速发展。现在，我们目睹了第一种基于抗体的可注射疗法的第一种疾病的批准。Asceneuron的创新口服小分子药物靶向细胞内TAU为这种神经退行性疾病的治疗方式提供了范式转移的潜力。”ASN51除了解决其他神经退行性疾病（包括帕金森氏病和肌萎缩性的侧面硬化症）外，还对阿尔茨海默氏病的下一代疗法保持着巨大的希望。Asceneuron的创始投资者M Ventures的董事总经理Hakan Goker博士代表现有投资者说：“ Asceneuron成功地从临床前开发中成功地开发了高度分化的口服OGA OGA OGA抑制剂，这些抑制剂从今天的临床前开发到了他们，他们是今天的Alzheimer病患者的2阶段发展。与现任蓝筹投资者（如Sofinnova Partners）一起领导了系列赛，我们欢迎新的强大投资者集团继续在这一重要的开发阶段继续支持该公司。”