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对MTOR抑制剂Temsirolimus和Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法的深刻反应，甲状腺癌
治疗晚期甲状腺癌由于对各种治疗方式的抵抗而提出了挑战，从而限制了治疗选择。据我们所知，这项研究是第一个报告Temsirolimus与Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法结合使用以治疗经过严重处理的晚期PDTC的效率。一名50岁的女性最初在她的右脖子上出现了快速扩大的肿块。随后的诊断表明甲状腺癌分化差，导致甲状腺切除术，然后进行术后放射治疗。四年后，对持续性咳嗽的检查显示，多个纵隔节点内这种疾病复发。对血液样本的遗传分析发现了肿瘤中的体细胞突变，涉及PTEN和TP53。尽管姑息放射线，lenvatinib和Nivolumab/ipilimumab治疗，该疾病仍在进行。因此，作为Nivolumab/ipilimumab方案的辅助作用，将Temsirolimus作为MTOR抑制剂发挥作用。这种组合方法在大约六个月的时间内产生了显着的临床改善和疾病控制。Temsirolimus可能抑制了异常激活的PI3K/AKT/MTOR信号传导途径，这是由PTEN遗传改变促进的，因此产生了有效的治疗反应。靶向药物和免疫疗法之间的这种协同作用为有限的治疗替代品的晚期PDTC患者提供了有希望的治疗策略。与其他靶向疗法结合使用时，观察到的SD或部分反应率范围为80％至97％。在先前的临床试验中，MTOR抑制剂已经证明了晚期甲状腺癌患者（包括患有PDTC患者）保持稳定疾病（SD）的能力。这些试验中的许多主要涉及分化的甲状腺癌，具有不同的遗传突变。甲状腺癌患者
oncormonics plus
肿瘤细胞在弯曲霉中具有最大的敏感性，也可以使用依维莫司/temsirolimus，trabectedin，vemurafenib，特异性肿瘤似乎具有抵抗种群，因为MDR1过表达可以通过使用ABCG2泵
回顾 mTOR 抑制剂作用下的自噬细胞保护和细胞毒性功能
哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂依维莫司、替西罗莫司和雷帕霉素具有广泛的临床应用；然而，与其他化疗药物一样，耐药性的产生限制了它们的有效性。一种假定的耐药机制是促进自噬，这是抑制 mTOR 信号通路的直接结果。自噬主要被认为是一种细胞保护性生存机制，通过该机制，细胞质成分被回收利用以产生能量和代谢中间体。依维莫司和替西罗莫司诱导的自噬似乎发挥了很大的保护作用，而雷帕霉素似乎以细胞毒性作用为主。在这篇综述中，我们概述了不同肿瘤模型中响应 mTOR 抑制剂而诱导的自噬，以确定自噬靶向是否可以作为与 mTOR 抑制相关的辅助疗法具有临床应用。
通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
NJ的十大科学家 - 罗格斯新泽西医学院 2024年秋季硕士，证书和非... 秋季2024博士课程时间表 欢迎使用迷你医学！
10月，Magid Abou-Gharbia博士在Weeth Drug Discovery and Development 26年后退休，但在在制药行业留下自己的印记之前没有。在过去20年中，Abou-Gharbia博士的研究兴趣包括在生物活性剂的设计和合成中操纵合成方法。他的科学贡献导致了130多个出版物，演讲和被邀请的讲座以及95项美国发行的专利和全球300多家专利。在他的领导下，惠氏药物化学在其领域发现并销售了三种主要药物：第一类抗抑郁药EFFEXOR®；抗癌代理mylotarg™;和广谱抗生素Tygacil™。当前正在临床评估的许多化合物包括：Sonata®，镇静性催眠； Temsirolimus，抗癌剂；和Bazedoxifene，一种非甾体激素替代疗法（HRT）。Abou-Gharbia博士的科学成就已通过外部科学和专业组织的众多奖项，以及内部认可，包括：新泽西州发明家名人堂奖，宝洁奖章，美国化学学会Earle B. Barnes B. Barnes奖和Wyeth-Ayert Exparestional Award。
FKBP12 的天然产物配体：免疫抑制抗真菌剂 FK506、雷帕霉素等
微生物产生天然产物作为对抗土壤微环境中竞争性微生物和捕食者的手段。现代医学利用这些天然化合物作为药物开发的生物活性剂。FK506 结合蛋白 (FKBP) 是一种催化顺反肽基脯氨酰异构化的酶，这是蛋白质折叠和功能过程中的关键步骤。FKBP 在真核生物中是保守的，可以结合天然产物形成复合物，抑制细胞内靶标，包括钙调磷酸酶、TOR 和着丝粒相关蛋白 CEP250。这些天然产物特异性地与普遍存在的 FKBP 结合，形成对其靶标具有高度特异性的蛋白质-药物复合物，这为开发 FK506（他克莫司）和雷帕霉素（西罗莫司）及其类似物（吡美莫司、依维莫司、替西罗莫司）铺平了道路，使其成为 FDA 批准的用于移植接受者、癌症化疗、皮肤病学和介入心脏病学的药物。此外，由于产生 FKBP12 配体的生物体居住在土壤中，天然产物可以在土壤中生存，这进一步说明了为什么这些配体具有开发为抗菌剂的潜力。本综述的目的是突出天然产物 FKBP12 配体的已知和未知靶标，以评估进展并进一步促进该领域的研究。
药品名称：依维莫司
禁忌症：• 对依维莫司或其他雷帕霉素衍生物（即西罗莫司、替西罗莫司）有超敏反应史3,5 警告：• AFINITOR DISPERZ® 口服混悬剂片剂含有与 AFINITOR® 片剂相同的活性成分；但这些剂型不能互换。片剂配方适用于不同的适应症，并且强度不同。6 • 依维莫司引起的免疫抑制可能使患者易患细菌、真菌、病毒或原生动物感染，包括机会性病原体感染。在开始使用依维莫司之前，应治疗并完全解决已有感染。3 • 已有乙型肝炎再激活的报道3 ；有关推荐的 HBV 筛查和预防，请参阅 BC 癌症方案 SCHBV 乙型肝炎病毒再激活预防。7 • 由于免疫反应减弱，疫苗接种效果可能会降低。 3 应避免接种活疫苗和与接种过活疫苗的人密切接触，以降低疫苗感染风险。3,8 • 伤口愈合受损是雷帕霉素的一类效应。围手术期应谨慎使用。3 • 由于 CYP 3A4 或 P-糖蛋白，药物相互作用的可能性很高。3,8
Genetics and beyond
Abstract: Advances in molecular tumor diagnostics have transformed cancer care. However, it remains unclear whether precision oncology has the same impact and transformative nature across all malignancies. We conducted a retrospective analysis of patients with human papillomavirus (HPV)-related gynecologic malignancies who underwent comprehensive molecular profiling and subsequent discussion at the interdisciplinary Molecular Tumor Board (MTB) of the University Hospital, LMU Munich, between 11/2017 and 06/2022. We identified a total cohort of 31 patients diagnosed with cervical (CC), vaginal or vulvar cancer. Twenty-two patients (fraction: 0.71) harbored at least one mutation. Fifteen patients (0.48) had an actionable mutation and fourteen (0.45) received a recommendation for a targeted treatment within the MTB. One CC patient received a biomarker- guided treatment recommended by the MTB and achieved stable disease on the mTOR inhibitor temsirolimus for eight months. Factors leading to non-adherence to MTB recommendations in other patient cases included informed patient refusal, rapid deterioration, stable disease, or use of alternative targeted but biomarker-agnostic treatments such as antibody–drug conjugates or checkpoint inhibitors. Despite a remarkable rate of actionable mutations in HPV-related gynecologic malignancies at our institution, immediate implementation of biomarker-guided targeted treatment recommendations remained low, and access to targeted treatment options after MTB discussion remained a major challenge.
FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2023 年更新
由于包括癌症在内的许多疾病中蛋白激酶活性失调，该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。FDA 批准了 72 种治疗药物，针对大约二十几种不同的蛋白激酶，其中三种药物于 2022 年获得批准。在批准的药物中，有 12 种靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，四种针对双特异性蛋白激酶 (MEK1/2)，16 种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，40 种靶向受体蛋白酪氨酸激酶。数据表明，其中 62 种药物用于治疗肿瘤（57 种针对乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，10 种针对白血病等非实体瘤，4 种同时针对实体瘤和非实体瘤：阿卡替尼、伊布替尼、伊马替尼和米哚妥林）。四种药物（阿布替尼、巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼）用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎）。在 72 种获批药物中，有 18 种用于治疗多种疾病。以下三种药物于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗这些特定疾病：阿布替尼（特应性皮炎）、富替巴替尼（胆管癌）、帕克替尼（骨髓纤维化）。除奈他舒地尔、替西罗莫司和三拉西利布外，所有 FDA 批准的药物都是口服有效的。本综述总结了所有 72 种 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的物理化学性质，包括亲脂性效率和配体效率。
ORIGINALRESEARCH G250 抗原靶向载药纳米气泡与超声靶向纳米气泡破坏相结合：潜在的 N
目的：基于靶向药物递送系统设计靶向G250抗原的替雷帕霉素纳米泡（G250-TNBs），并将G250-TNBs与超声靶向纳米泡破坏（UTND）相结合，实现对肾细胞癌（RCC）的协同治疗。方法：采用成膜-复水法结合机械冲击和静电相互作用制备替雷帕霉素纳米泡（TNBs）。采用生物素-链霉亲和素桥接法将抗G250纳米抗体附着到TNBs表面，制备G250-TNBs。评估G250-TNBs靶向RCC细胞G250抗原的能力以及G250-TNBs与UTND在RCC治疗中的协同疗效。结果：制备的G250-TNBs平均粒径为368.7±43.4nm，包封率为68.59%±5.43%，载药率为5.23%±0.91%。体外实验显示，G250-TNBs对人肾癌786-O细胞的亲和力显著高于TNBs（P<0.05），且G250-TNBs+UTND处理组（G250-TNBs+UTND组）对786-O细胞增殖的抑制作用和诱导786-O细胞凋亡的作用显著增强（P<0.05）。在裸鼠异种移植模型中，与TNBs相比，G250-TNBs能够靶向移植瘤，显著增强肿瘤的超声显像。与其余各组相比，G250-TNBs+UTND组的肿瘤体积明显较小，肿瘤生长抑制率较高，凋亡指数较高（P <0.05）。结论：G250-TNBs联合UTND治疗可将抗肿瘤药物输送至肾细胞癌局部，提高局部有效药物浓度，增强抗肿瘤疗效，为肾细胞癌的靶向治疗提供了一种潜在的新方法。关键词：纳米泡，G250抗原，纳米抗体，靶向药物输送系统，肾细胞癌，替西罗莫司