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World File Search System丝裂原
癌症中针对 MAPK 信号传导的综述：药物耐药性和敏感性的机制
通过 3 层激酶级联，从输出到输入信号有负反馈，从而确保对噪声和分级响应的鲁棒性 [2]。MAPK 对各种各样的输入信号作出反应，包括激素、细胞因子和生长因子等生理线索，以及内源性应激和环境信号。因此，传统上将它们分为丝裂原激活 MAPK 和应激激活 MAPK，经典代表有丝裂原反应的 ERK 以及应激反应的 JNK 和 p38。从生理学上讲，这种区别很模糊，因为这三个家族都对各种各样重叠的信号作出反应。MAPK 信号在许多疾病中发生了改变 [3]，因此，在过去的二十年里，其激酶成分一直是药物开发的焦点。在癌症和针对 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的药物方面取得了最大的进展。人们已经对针对该通路的药物进行了大量的研究，并阐明了敏感性和耐药性的机制。由于研究结果已被广泛综述 [ 4 – 13 ]，我们在此仅简要总结一些突出的发现。相反，我们重点讨论 MAPK 信号传导中较少综述的领域及其与耐药性的相关性，即 JNK 和 p38 MAPK 通路，以及与 MAPK 信号传导相关的表观遗传和代谢变化。
UCLA 先前出版的作品
摘要 细胞周期依赖性激酶 4 和 6 (CDK4 和 6) 的药理抑制剂已获批用于治疗激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌 (BC) 患者亚群。在转移性疾病中，内分泌治疗联合 CDK4 和 6 抑制剂 (CDK4 和 6i) 的策略可改善 HR+ BC 的临床结果。CDK4 和 6i 可防止视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白磷酸化，从而阻断 E2F 靶基因的转录，进而抑制丝裂原和雌激素介导的细胞增殖。在这篇综述中，我们总结了有关 CDK4 和 6i 在 BC 中的应用的临床前数据，特别关注了 abemaciclib 的几种独特的化学、药理和机制特性。随着研究工作阐明了 abemaciclib 活性背后的新机制，潜在的新应用正在被发现。例如，临床前研究表明，abemaciclib 可对多种肿瘤类型发挥抗肿瘤活性，并可穿过血脑屏障。Abemaciclib 还表现出作为单一疗法治疗 BC 的独特活性。因此，我们还讨论了如何更好地了解与 CDK4 和 6 阻断相关的机制，以突出 abemaciclib 独特的同类特性，并为提高其治疗效果铺平新途径。关键词：abemaciclib；抗肿瘤；乳腺肿瘤；CDK4 和 6；临床前。
WD40重复蛋白的磷酸化对干旱胁迫下的Camellia Sinensis中的类黄酮生物合成负调节
类黄酮构成茶厂叶片（茶花）的主要营养素。迄今为止，尽管众所周知，干旱应力会对茶叶中类黄酮的生物合成产生负面影响，但这种现象背后的机制尚不清楚。在此，我们报告了一种蛋白质磷酸化机制，该机制对干旱条件下茶叶中类黄酮的生物合成负面调节。转录分析表明，类黄酮生物合成的基因表达下调以及CSMPK4A的上调编码叶片中丝裂原激活蛋白激酶的CSMPK4A。荧光素酶互补和酵母双杂交测定法表明，CSMPK4A与CSWD40相互作用。在体外，特异性蛋白质免疫和蛋白质质谱分析的磷酸化测定法表明CSWD40的SER-216，THR-221和SER-253是CSMPK4A的潜在磷酸化位点。此外，在干旱条件下，蛋白质免疫分析发现了茶叶中CSWD40的磷酸化水平升高。三个磷酸化位点的突变产生了去磷酸化的CSWD40 3A和磷酸化的CSWD40 3D变体，这些变体被引入拟南芥TTG1突变体中。代谢分析表明，TTG1中的花色蛋白蛋白和原蛋白素含量较低：CSWD40 3D
Mektovi®（binimetinib）-事先授权/通知
Mektovi ®（binimetinib）是一种激酶抑制剂，与 Braftovi ®（encorafenib）联合用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及治疗 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。美国国家癌症综合网络 (NCCN) 指南还建议将 Mektovi 用于治疗黑色素瘤，用于既往免疫检查点抑制剂治疗后进展的 NRAS 突变肿瘤，多系统、单系统或 CNS 病变伴有丝裂原活化蛋白 (MAP) 激酶途径突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症，低级别浆液性癌，以及与伊马替尼 (Gleevec) 联合用于治疗琥珀酸脱氢酶 (SDH) 缺陷型胃肠道间质瘤 (GIST)，且伴有明显残留病灶（R2 切除术）、不可切除的原发病、肿瘤破裂或复发/转移性疾病。有关 FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测方法的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。1 承保信息：会员需要满足以下标准才能获得承保。对于 19 岁以下的会员，处方将自动处理，无需进行承保范围审查。一些州规定，对于某些诊断或某些情况下的标示外用药，必须获得福利承保。一些州还规定必须使用其他 Compendium 参考资料。如果适用此类规定，则其效力将取代福利文件或通知标准中的语言。
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
rasopathies和心脏表现-NSF -PAR
作为二进制开关，RAS蛋白在信号传导过程中切换到ON/OFF状态，并且在正常条件下处于皮带上。然而，在RAS相关疾病（例如癌症和rasopathies）中，调节RAS信号传导的基因中的突变或RAS本身会永久激活RAS蛋白。 该开关的结构基础已被充分理解；但是，调节RAS蛋白的确切机制尚不清楚。 RAS/MAPK综合征是由与RAS/丝裂原激活的蛋白激酶途径相关的基因种系突变引起的多系统发育障碍，影响了1,000-2,500名儿童中的1个。 这些包括多种疾病，例如Noonan综合征（NS）和NS相关疾病（NSRD），例如有氧运动面（CFC）综合征（CFC）综合征，Costello综合征（CS）和NS，NS和NS具有多种发张术（NSML，NSML，也称为NSML，也称为Leopard Syndrome）。 经常表现出与rasopathies相关的心肌病（CM）和肥厚的心肌病，这表明rasopathies可能是CM的潜在致病因素。 但是，当前的支持证据是零星且不清楚的。 rasopathy患者还表现出各种先天性心脏病（CHD）。 超过15个基因编码RAS/MAPK信号通路的成分，这些基因对于细胞周期至关重要，在扩散，分化，生长和代谢中扮演调节作用。 这些基因与这些综合征的分子遗传发病机理有关。 然而，一方面给定综合征的遗传异质性，另一方面的等位基因在诊断RAS/MAPK相关疾病方面很难进行分类。然而，在RAS相关疾病（例如癌症和rasopathies）中，调节RAS信号传导的基因中的突变或RAS本身会永久激活RAS蛋白。该开关的结构基础已被充分理解；但是，调节RAS蛋白的确切机制尚不清楚。RAS/MAPK综合征是由与RAS/丝裂原激活的蛋白激酶途径相关的基因种系突变引起的多系统发育障碍，影响了1,000-2,500名儿童中的1个。这些包括多种疾病，例如Noonan综合征（NS）和NS相关疾病（NSRD），例如有氧运动面（CFC）综合征（CFC）综合征，Costello综合征（CS）和NS，NS和NS具有多种发张术（NSML，NSML，也称为NSML，也称为Leopard Syndrome）。经常表现出与rasopathies相关的心肌病（CM）和肥厚的心肌病，这表明rasopathies可能是CM的潜在致病因素。但是，当前的支持证据是零星且不清楚的。rasopathy患者还表现出各种先天性心脏病（CHD）。超过15个基因编码RAS/MAPK信号通路的成分，这些基因对于细胞周期至关重要，在扩散，分化，生长和代谢中扮演调节作用。这些基因与这些综合征的分子遗传发病机理有关。然而，一方面给定综合征的遗传异质性，另一方面的等位基因在诊断RAS/MAPK相关疾病方面很难进行分类。尽管在大多数ras病中都有某些遗传均匀性，但几种ras病是等位基因疾病。这个等级性指出了关键信号节点的作用，并阐明了这些相关综合征之间的重叠。尽管在理解因果突变的病理生理学方面取得了长足的进步，并且对因果突变的鉴定以及对其病理生理后果的功能分析，但对于许多被诊断出患有RASOPARSATIS的患者仍有未知的因果基因。
一种新型的神经发育 - 神经退行性综合征，该综合征用纯合子Spag9/jip4 stop-codon decodon缺失
本报告概述了一个复杂的神经系统表型的临床特征和金发）。癫痫发作和脑萎缩后来很明显。在Cosegregation分析中，通过全外观和Sanger测序研究了五个家庭成员和12个家庭对照。探索了蛋白质的结构和功能效应，以定义突变变体的潜在有害损害。进行了神经系统和神经心理学随访以及脑磁共振成像（MRI）。我们确定了SPAG9/JIP4基因（NM_001130528.3）中的单个载体纯合核苷酸缺失：c.2742del（p。tyr914ter），导致过早的终止密码子并截断蛋白质并截断蛋白质并引起了功能的可能丧失。在受影响个体中被视为常染色体隐性性状的变体。硅蛋白功能分析中表明66个磷酸化和29个翻译后修饰位点的潜在损失。此外，突变的蛋白质结构模型显示了折叠的显着修饰，很可能会损害功能相互作用。SPAG9/JIP4是一种用于逆行轴突运输的动力蛋白 - 二奈氏蛋白运动适配器，可调节神经营养因子信号传导和自噬 - 溶酶体产物的组成型运动。在应力条件下，它可以通过p38丝裂原激活的蛋白激酶（p38mapk）信号级联反应增强这种运输。这两个功能都可以与疾病机制相关，改变了轴突的发育和生长，神经元规范，树突形成，突触发生，神经元修剪，回收神经递质的回收，最后，神经元稳态（神经元稳态）（神经元稳态）（神经元稳态） - 可用于神经化疾病和神经衰变的常见机制。
用HGH治疗的效果。在18个短中 DC纤维素的电导率 HPV疫苗可以治疗疣吗？ 糖尿病性视网膜病：世纪末的视角 一氧化氮合酶抑制剂 法院拒绝DNA指纹识别，引用了NAS报告后的争议 英国移民当局可以使用DNA指纹识别 循环器功能在约瑟夫森连接电路和Majorana零模式的编织 3格式指令 带有驾驶场的量子zeno和反式效应... 学生抗议活动成功推迟了新法律 使用正交测试设计的高温MOCVD数值模型的参数研究 原始人的自然经济 测序技术 - 下一代 老化研究X射线光谱的基本物理学 文章https://doi.org/10.1038/s41593-022-022-01240-0 a trem2-激活抗体，带有血液 - 脑屏障传输车辆增强小胶质物质 BNT162B2疫苗在人类中诱导中和抗体和多特异性T细胞 基于倾斜的Weyl半含量的不对称等离子体吸收器和反射器 在有损腔中对经典驱动量子的纠缠保护 一种基于神经塑性的多元神经监测方法，用于基于神经塑性的计算机化认知训练
23 M. Bozzola*，R。Maccario*，M。DeAmici*，A。Valto rta*A. Maretta*，A。Ascione*，R.M。SC HISPFF POLICLINICO SAN MATTEO，意大利帕维亚，INSERM U 188，巴黎，法国的体液和细胞介导的短子中的免疫性：对HGH治疗的影响。在接受HGH治疗的18个短子女中，我们研究了Thi激素的bili bili ty，以影响免疫洛布布（Lins）的血清，lins，lins，lins，lins in Betro igm producti o n，促丝裂原刺激的淋巴细胞增生淋巴细胞增生，SM-C和血清血清生长活性活性（胸腺胸腺胰岛素AC TI VITY，TA）。在治疗之前收集血液（gr。a），然后在每天4天的课程之后的第五天（0。1 U/ kg）i .m。注射（gr。b），然后在每周3次的HGH 3次课程后再次（Gr。c）。淋巴细胞通过ficoll-isopaque的中心分离。来自Pa tients的未刺激淋巴细胞的IgM产生在体外减少277+41（Gr。a）“到（gr。b）和1191.43 ng/ml（gr。c）（p 0.05）。- 使用刺激的淋巴细胞，它比2015年+464降低（gr。a）至116：.316（gr。b），然后到5111.1 70 ng/ ml c）（p 0.02）。这种减少的变化与治疗过程中生长速度的变化相关（r = 0.619，p 0.05）。在IgA，IgA，IgE，IgG，IgM，Sm-C和TA的血清水平均未发现治疗后，在治疗后没有发现显着变化，也没有在PHA，CONA和PWM刺激的淋巴增殖中。 o数据表明生长激素，生长和免疫力之间的关系。在治疗后没有发现显着变化，也没有在PHA，CONA和PWM刺激的淋巴增殖中。o数据表明生长激素，生长和免疫力之间的关系。
富马酸二甲酯靶向 MSK1、RSK1、2 和 IKKα/β...
背景：富马酸二甲酯 (DMF) 对参与银屑病皮肤免疫反应的不同细胞产生的促炎蛋白具有抑制作用。最近，X 射线晶体学表明，DMF 是 p90 核糖体 S6 激酶 (RSK1, 2) 的变构共价抑制剂。DMF 与 RSK2 和密切相关的丝裂原和应激激活激酶 1 (MSK1) 中的特定半胱氨酸残基结合，从而抑制进一步的下游激活。目标：本研究旨在回顾有关 DMF 对 MSK1、RSK1、2 激酶以及下游转录因子 NF- κ B/p65 和 I κ B α 在导致银屑病发病的细胞中的激活的影响的文献。我们还假设并研究了 DMF 治疗是否会抑制银屑病患者外周血单核细胞 (PBMC) 中 MSK1、RSK1、2 激酶的活化。方法：在用 DMF 治疗 90 天之前和之后，从患有严重银屑病的患者中纯化 PBMC。用茴香霉素、IL-1 β 或 EGF 刺激细胞 10 和 20 分钟。通过蛋白质印迹法分析 MSK1、RSK1、2 或 NF- κ B/p65、I κ B α 的磷酸化水平。结果：我们的案例研究显示，用 DMF 治疗可抑制患者 PBMC 中 MSK1 和 RSK1、2 激酶的活化。这支持了 DMF 是银屑病患者在 DMF 治疗期间体内的活性代谢物。结论：促炎性蛋白是通过激活 (S276) 处的 MSK1 和 NF- κ B/p65 来诱导的。细胞外信号调节激酶 (ERK1/2) 通过激活 MSK1 和 RSK1, 2 激酶来控制细胞存活。P-RSK1, 2 激活 (S536) 处的 P- κ B α 和 NF- κ B/p65。(S276) 和 (S536) 处的 NF- κ B/p65 的磷酸化控制不同的 T 细胞和树突状细胞功能。DMF 对 MSK1 和 RSK1, 2 激酶活化的抑制作用可减少银屑病患者的多种免疫反应。关键词：银屑病、DMF、MSK1、RSK1、2、IKK α、IKK β、NF- κ B/p65、I κ B α
药理学和遗传学方法确定 DYRK1A 抑制剂的人类胰腺 β 细胞有丝分裂原靶点
简介 糖尿病是由正常功能的胰岛素分泌胰腺 β 细胞数量不足引起的 (1–4)。这促使人们尝试诱导 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病患者体内残留的 β 细胞复制或再生。在过去的 4 年中，几个研究小组已经证明，抑制 β 细胞激酶、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 的药物能够在体内和体外诱导人类 β 细胞增殖。这类促进人类 β 细胞增殖的 DYRK1A 抑制剂包括哈尔明、INDY、亮氨酸-41、GNF4877、5-碘代结核菌素 (5-IT)、TG003、AZ191、CC-401 以及最近合成的 DYRK1A 抑制剂 (5–13)。多项报告显示，此类药物的人类 β 细胞增殖活性可通过沉默 DYRK1A 来模拟，而可通过在人类 β 细胞中过表达 DYRK1A 来抑制该活性 (5–7)，这清楚地表明 DYRK1A 是这些药物增殖反应的重要介质。另一方面，有证据表明，DYRK1A 抑制剂可能还有其他靶点参与诱导人类 β 细胞增殖。首先，多个研究小组进行的激酶组筛选表明，每种 DYRK1A 抑制剂也能抑制其他激酶，特别是 CMGC（细胞周期蛋白依赖性激酶 [CDK]、丝裂原活化蛋白 [MAP] 激酶、糖原合酶激酶 3 [GSK3] 和 CDC 样激酶 [CLK]）类的成员，特别是 DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、CLK1、CLK2、CLK4、GSK3 α、GSK3 β 和酪蛋白激酶 (CSNK) 1A、1D 和 E (7–13)。理论上，这些激酶都可能参与人类 β 细胞增殖。这里特别值得一提的是 GSK3，因为据报道，在小鼠中对 GSK3 β 进行基因或药物干扰会导致啮齿动物 β 细胞增殖（14、15），Shen 等人。研究表明，GSK3 β 抑制剂可能有助于 GNF4877 的疗效 (8)。另一方面，在人类中报道的数据有限。例如，刘等人报道，GSK3 β 抑制剂 LiCl 和 1-Akp 可使人类 β 细胞 Ki67 免疫标记从 0.17% 增加到 0.71% (15)。其次，每种 DYRK1A 抑制剂的剂量反应曲线揭示了人类 β 细胞